聚焦兒童糞菌移植

兒童糞菌移植即糞微生態移植(fecal microbiota transplantation，FMT)，是將經過醫學規程嚴格篩查的健康個體(供體)的新鮮或凍存糞便經稀釋、過濾製備的糞菌液以及糞便中的天然抗菌物質通過鼻胃管、十二指腸空腸管、胃鏡、結腸鏡、直腸導管等技術移植到患兒消化道內，重建腸道菌群平衡，恢復腸道菌群的多樣性，修復腸黏膜屏障，調控炎性反應，維持腸道內環境穩定，達到對特定腸道內和腸道外疾病的治療。

FMT作為一種特殊生物藥物治療胃腸道疾病，在我國可以追溯到3 000年前。早在東晉時期和明朝時期，我國醫學書籍就有採用糞菌液治療嚴重腹瀉和食物中毒的記載。1958年，美國外科醫師用糞菌液治療偽膜性腸炎取得較好效果。目前FMT主要用於治療艱難梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)，平均治癒率為87%～90%，對其他一些菌群失調相關性疾病，如炎症性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)及代謝綜合征等疾病進行研究，顯示FMT確實有一定療效。

迄今為止，關於FMT在兒童患者應用的療效與安全性的循證資料甚少。兒童FMT的適應證、供菌者的選擇和篩查、糞菌液的製備條件和方法、移植的方法與途徑、FMT的近期和遠期安全性、FMT的監管等問題均必須應用微生態理論和FMT相關法律法規逐一解決。

FMT的基本理論

腸道微生態平衡的複雜性堪比機體的一個器官系統，在健康與功能上發揮極其重要的作用。研究證明，健康人體消化道有近百萬億微生物，包括細菌、真菌、病毒、噬菌體等，構成了人體消化道的微生物群，對人體的健康起非常重要的作用。健康成人胃腸道菌群約1 000餘種，總量達1 013～1 014種，10倍於人體細胞總量，是人體基因總量的150倍。健康人消化道的絕大多數微生物對人體有益。其主要功能包括參與營養素的生物利用，促進短鏈脂肪酸的生成和必需營養素的生成，防禦病原體的定植，促進腸道黏膜和腸上皮屏障的發育功能，指導嬰幼兒免疫系統的發育，並幫助建立適當的口服免疫耐受，預防炎症性、特應性及自身免疫性疾病，調節能量平衡，產生代謝產物，促進腸道感覺和運動功能的發育和維持。近年來，基於宏基因組學研究進展，腸道菌群的分子進化分為：(1)厚壁菌門(65.0%～79.4%)，多數為革蘭陽性菌，包括芽孢桿菌屬、李斯特菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、鏈球菌屬、梭菌屬和優桿菌屬等；(2)擬桿菌門(16.9%～32.0%)，包括擬桿菌屬和黃桿菌綱；(3)放線菌門(2.5%)，為革蘭陽性菌，包括雙歧桿菌屬和微球菌屬等；(4)變形菌門(1.0%)，為革蘭陰性菌，包括大多數腸道致病菌，如沙門菌屬、克雷伯菌屬、志賀菌屬、埃希菌屬、結腸耶爾森菌屬、假單胞菌屬和弧菌屬等；(5)梭桿菌門(

依據兒童腸道菌群的特點，

精準化開展臨床實踐

兒童和青少年處於不斷生長發育的過程，在解剖、生理、免疫功能和病理等方面與成人均有所不同。腸道菌群與人類共進化、共發育、共代謝，並互相調節。在新生兒和嬰幼兒時期，腸道菌群的種類、功能與成人有顯著差異。嬰兒期是健康兒童微生物群建立的關鍵時期。微生物在腸道內的早期定植經歷了妊娠期、分娩期、嬰兒期和幼兒期4個階段。腸道在子宮內快速地發育，胃腸道系統以往認為是無菌的，近期研究證明，在妊娠期，胎兒的臍帶血、羊水、胎盤及胎糞中能檢測到較低水平的幾種益生菌。分娩期及出生數天內，母親陰道-糞便及皮膚的菌群進入新生兒消化道中建立自身新的微生態系統。在自然分娩的兒童，腸道微生態系統和母親的陰道及腸道中的微生物組成十分相似。而剖宮產出生的兒童，腸道菌群在細菌的種類、數量均有明顯的差異性，特別是雙歧桿菌數量較低甚至缺乏。嬰兒期以後，隨著母乳餵養或嬰兒配方粉餵養，嬰兒獲得更多種類的微生物，腸道微生物數量及多樣性發生顯著變化。隨著輔食的添加，進一步促進了腸道微生態系統的發育。幼兒期添加多種固體食物後，腸道內微生態進一步發育，菌群的數量及多樣性逐漸穩定，建立一個自身獨特而穩定的微生物生態系統。此期菌群脆弱，容易受各種因素影響，穩定性和多樣性差，易發生腸道菌群失調相關性疾病，如壞死性小腸結腸炎、腸絞痛、胃腸道感染、腹瀉、便秘、抗生素相關性腹瀉、全身過敏性症、支氣管哮喘、乳糜瀉、2型糖尿病、IBD、肥胖、心理疾病、類風濕性關節炎、IBS、結腸癌。兒童FMT是依據微生態理論，用健康供菌者的腸道菌群進行移植。

必須規範兒童FMT臨床應用的研究

1.應先期進行倫理申請和審批方案

FMT是一個備受關注和熱議的問題，儘管越來越多的研究為FMT提供了具有絕對優勢的證據，其接受度也正在逐漸提高，但其應用並未得到普遍認可，所以FMT應嚴肅科學進行，防止濫用。目前，我國兒童FMT尚處於臨床研究階段，僅數家兒童機構開展了有限的臨床研究工作，積累的經驗甚少，特別是缺乏循證醫學證據，具有一定的醫療風險。因此，兒童FMT必須完成倫理審查和審批、臨床試驗註冊、組織專家認真評估，開展正規的臨床研究和試驗。

2.嚴格掌握FMT的適應證

關於兒童FMT的適應證、安全性和有效性的臨床數據非常有限，主要用於治療兒童複發性或難治性CDI和/或IBD患兒。FMT治療未合併IBD的CDI患兒的治癒率在92%左右，並未出現嚴重不良反應和併發症。FMT治療複發性或難治性CDI具有顯著效果，2013年被寫入美國CDI治療的臨床實踐指南。FMT對兒童IBD、兒童食物過敏、自閉症及慢性腹瀉病尚處於臨床研究階段。

3.供體必須嚴格篩查

供體的選擇是FMT成功與不良事件發生的最重要因素，絕不可隨便納入或隨便接受捐贈者糞便，應嚴格制定供體的篩查與評估標準。兒童FMT的供體選擇除與成人一樣外，還需依據兒童微生態理論進行選擇。目前有限的資料建議供者的篩選可以先通過病史和初步的實驗室檢查，採用排除法進行初篩。建立健康、預篩的供者庫有利於FMT的開展。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科學系採用獻血類似的供體調查問卷，並進行相關的實驗室檢查進行篩查，符合條件才能納入，方能進行嚴格的標準血清學和糞便檢測。

4.糞菌液的工藝必須嚴格

建立糞菌液製備工藝，不斷探索樣本採集、分離和純化技術，製備過程應在生物安全櫃中按無菌操作進行，技術人員在製備過程中應戴手套、口罩。供體糞便應新鮮(

5.嚴格觀察FMT的不良反應

兒童FMT的安全性與療效臨床資料十分有限，需要大樣本、前瞻性研究來明確。FMT的風險包括近期和遠期風險。近期風險有腹痛、腹部不適、腹脹、噯氣、腹瀉、便秘、腸鳴、嘔吐及一過性發熱，嚴重不良反應包括內鏡檢查的相關併發症，如腸穿孔、出血、麻醉風險、傳播傳染源或腸道菌群改變發生相關疾病，如肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、IBD、結腸癌、IBS等。

6.建立兒童FMT的合作團隊

包括兒科消化科團隊、兒童重症搶救室團隊、兒外科團隊和兒科實驗室團隊。這個團隊應具備兒科微生態理論知識，具有熟練操作胃腸內鏡、胃空腸插管和直腸導管技術，危重症搶救技能，善於與患兒家長和患兒建立可信溝通的技巧。

轉自：中華醫學網

來源：中華實用兒科臨床雜誌, 2017,32(07): 481-483.

作者：舒賽男 黃志華

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