一條狗，一個不靠譜的青年，和糖尿病史上最偉大的發現

最新 04-19

作為2017-2018年度的賀歲篇，我們曾寫過改變癌症研究歷史的雞。其實比起這隻曇花一現的家禽，人類的親密朋友——狗，才是更多地出現在實驗室里的那個。比如著名的心理學實驗「巴普洛夫的狗」，又比如常見的實驗犬，可愛的比格。

今天我們要說的，是醫學史上默默無名卻又無比重要的一隻小狗。這隻名為Marjorie的普通小狗，帶來了糖尿病史上最大的科學進展——胰島素的發現，並令發現者Frederick Banting和John Macleod拿到了1923年的諾貝爾生理學和醫學獎。

這張圖片太有名了，Banting（右），Best（左）和可愛的Marjorie

現在我們看來，糖尿病已不算特別嚴重的疾病，在多種降糖葯和胰島素的加持之下，患者還是能夠過上正常人的生活，幸福終老。然而就在一百多年前，不，是人類出現直到胰島素髮明中間的這段歷史，糖尿病都是一種只要確診就等於宣判死刑立刻執行的可怕疾病。對患者來說，唯一的療法就是極端控制飲食乃至於活活餓死，就算這樣，他們也很難多活兩年。

胰島素的出現，成功將糖尿病轉變為一種人類可以管控的慢性疾病，無數患者因此得救。拿下諾貝爾獎歷史上從發現到獲獎最快紀錄，這兩位研究者當之無愧。

在胰島素的故事裡，有趣的一點是，最為光輝閃耀的名字，Frederick Banting並不像我們想想中的諾獎大牛那樣，是某一領域的頂尖學者，甚至直到登上領獎台的一刻，他也說不上對糖尿病有多麼深刻的認識。

加拿大官方為了紀念Banting出的郵票

為什麼這麼說呢？我們來看一看他的經歷。

Banting在1912年進入多倫多大學學習醫學，隨後第一次世界大戰爆發，他便在1916年奔赴戰場。戰爭結束之後他回到多倫多，試圖在病童醫院謀得一份外科醫生的職務。然而隨軍醫生的身份並沒有給他的簡歷加分，求職失敗的Banting一氣之下搬到了安大略省的倫敦鎮，開設了一家私人診所。然而這家診所也不甚景氣，開業的第一個月僅僅收入了四美元……為了生存，Banting只得同時在西安大略大學做兼職講師，講授骨科和人類學。

這個迫於生計的選擇，無意中對Banting之後的科研之路產生了巨大的影響。

從軍時期的Banting

1920年末，Banting正在為了一堂涉及胰腺功能的課程備課。在翻閱最近發表的論文時，他看到了這樣一項研究——如果結紮胰管，分泌消化酶的腺泡細胞就會慢慢壞死，不過分泌胰島素的胰島細胞安然無恙。Banting意識到，這種方法或許可以用來提取胰島素！如果說人們一直以來找不到胰島素的原因，就是因為它被腺泡細胞分泌的消化酶分解了，那麼結紮胰管殺死腺泡細胞，不就能更好地留下胰島素了嗎？

是的，這個時候雖然科學家還沒有真正找到「胰島素」這個物質，它的名字卻早就出現了。1869年，Paul Langerhans發現了胰島的生理結構（所以胰島細胞也叫Langerhans細胞）；1889年，Oskar Minkowski和Joseph Merning發現胰腺與糖尿病的關係，並猜測胰腺會分泌一種物質能夠降低血糖。

如果Banting再多查找一些文獻，可能他就會發現，早在1906年，George Ludwig Zuelzer已經製造出了一種十分粗糙的牛胰腺提取液並用在患者身上，「似乎觀察到了一點效果」；1916年，Nicolae Constatin Paulescue則是製造出了明確能令糖尿病狗血糖下降的胰腺提取液。

估計這就是多倫多大學John Macleod教授最初拒絕Banting提議的原因。與Banting不同，Macleod當時已經功成名就，在糖代謝領域有很深的造詣，也很清楚同行們的研究進展。更何況Macleod自己的研究內容是傾向於神經系統在糖代謝中的作用，對胰島素可以說是並無興趣。當Banting站在他辦公室里侃侃而談自己的奇思妙想時，Macleod可能只想把這個毫無生理學基礎的毛頭小子趕走吧。

真·學術大牛Macleod

然而Banting這個人，雖然醫生當得不行，學術水平也有待探討，但毅力真是一等一的強。Macleod沒有禁住他的軟磨硬泡，答應在自己夏天度假的時候，可以讓Banting使用自己的實驗室，並給他提供了十條實驗狗和兩個學生當助手。Banting表示自己有一個助手就夠了，所以這倆哥們兒扔硬幣決定了去向——Charles Best很倒霉，他要放棄自己的暑假跟著Banting做一夏天的實驗；Clark Noble則更倒霉，他永遠錯失了諾貝爾獎（Noble錯失Nobel，我的笑點……）。

有了實驗室，有了實驗動物，Banting與Best摩拳擦掌開始了實驗。按照Banting的實驗設計，這些小狗們將被分成兩組，一組結紮胰管用來提取胰島素，一組切除胰腺模擬糖尿病。

這裡再吐槽一句Banting的業務能力。Macleod給兩人示範了一下手術流程之後，便欣欣然度假去了，剩下Banting和Best兩個愣頭青自己折騰。事實證明，做實驗唯手熟爾，兩個毫無手術經驗的人很快就搞死了這十條可憐的小狗，全是因為各種各樣的實驗事故……出師未捷身先死怎麼可以，兩人又自掏腰包從市場上買來了更多的小狗。

虐狗狂人班廷，薛定諤終於不寂寞了

更多地小狗死去了……直到實驗編號92的那隻小狗，它在注射了胰腺提取物之後，血糖降低，恢復了精神煥發的樣子，而且最後足足活了70多天！Banting興奮地給這隻小狗取名叫做Majorie。他倆還甚至偷偷給自己以及同學注射提取物，來驗證降血糖的效果。

這時已經是1921年的秋天了，Macleod度假回來，看到兩個年輕人還真的做出了點成績，首先表示了對結果的懷疑，這埋下了猜忌的種子。一頓爭吵之後，Macloed決定參與到實驗中來。他提供了更好的實驗設備，幫助進行實驗設計，同時從自己的研究經費中給Banting撥出了一筆薪水。進一步的實驗也很成功，他們面臨的唯一問題是，狗胰腺不夠用了。

畢竟狗的數量有限，所以三人轉向使用牛胰腺提取胰島素，並開發出了提取效率更高的酸化酒精處理法（這裡也證實，Banting的奇思妙想結紮胰管也是多此一舉）。為了提到更純的胰島素，Macleod還拉著當時剛好來到多倫多進行遊學的、精於蛋白提取的年輕生化學家James Collip加入研究隊伍。此時是1921年末，團隊的四大金剛終於集齊了。

存在感有點薄弱的Collip

1922年春天，團隊迎來了真正的挑戰。多倫多綜合病院有一名14歲的糖尿病患者Leonard Thompson，這孩子已經因病痛的折磨而奄奄一息，如果沒有新的治療辦法，那麼他就會和所有的糖尿病患者一樣，在診斷後幾周到幾個月內死去。

1月11日，Banting為Thompson進行了第一次注射。不幸的是，Thompson出現了嚴重的過敏反應！幾人認為這是注射液中雜質導致的，於是Collip大顯身手，對提取液進行了進一步的優化，1月23日便進行了第二次注射。

所幸，這次注射效果良好，Thompson恢復了正常的血糖水平，並在持續注射幾天之後找回了健康和活力。在胰島素注射劑的幫助下，他又健康地活了13年，最終因肺炎去世。

在得到胰島素治療之前，Thompson已經瀕臨死亡，這個14歲的孩子體重還不到60斤，骨瘦如柴，大部分時間都活在昏迷中。得到治療之後，他很快好轉，並像個健康少年一樣成長。

世界震驚！研究結果於5月公布以後，滿世界的研究者都為他們的成就讚歎，無數患病者家屬將病人送往多倫多，等待那救命的一針。

事情到了這個地步，實驗室的生產力已經不夠了。資本的嗅覺永遠比科學要更靈敏，早在學者們還對這項研究進行觀望的時候，禮來公司已經開始了積極的洽談。最終，胰島素的專利以研究者每人一美元的象徵性價格轉讓給了多倫多大學，後者則把授權的收入拿來支持新的研究。

資本入場之後，胰島素的商業化飛速進行，1922年11月，禮來的首席生化學家George Wolden開發了胰島素的等電點沉澱法。當年年底，禮來的胰島素產量已達到每周10萬單位。這就是世界上第一個商業化胰島素產品，因蘇林（Iletin）。之後桑格完成了對牛胰島素的測序，在此基礎上利用新技術又開發出了各種各樣不同效果的胰島素，這都是後話了。

第一款商業化胰島素藥物因蘇林

讓我們的視角回到幾位研究者身上。自從Macleod親自參與實驗，並把Collip帶入團隊，幾人之間便產生了一些摩擦。Macleod的身份和學術地位，直接導致他在後續工作中佔了主導，這讓Banting感到自己被排擠出了團隊。研究未竟時，幾位還可以勉強共事，等到諾獎頒布，矛盾一口氣爆發了。

畢竟發揮重要作用的有四個人，Banting、Macloed、Best、Collip，諾獎卻只頒給了Banting與Macleod兩人。頒獎當日，Banting便表示了不滿，聲稱榮譽應屬於他與Best，Macleod「除了把實驗室鑰匙留下來之外毫無貢獻」，隨即將獎金與Best平分。同樣，Macleod也看不起Banting的學術水平，認為他在研究中沒起到什麼作用，於是將獎金分給了Collip一半。

在整個過程中，Banting與Macleod之間充滿了猜忌、妄想與不信任，伴隨輿論與市場的推波助瀾，事情的真相彷彿羅生門般不斷發酵，並掩藏在了各種版本的傳說中。我們只知道，這兩位改變了糖尿病歷史的偉大人物，從此再也沒有聯繫。

四位發現者同樣重要

在隨後的人生中，Banting被媒體和公眾不斷追問研究方向，期望再來一個胰島素這樣的大新聞，後來他出於航空醫學的興趣加入了加拿大皇家空軍，並在二戰中死於一場飛行事故；Macleod沒有繼續胰島素的研究，他回到了專註的中樞神經領域，並且最終證實了自己關於中樞神經系統在維持糖代謝平衡方面作用的猜想；Best和Collip繼續了科研工作，分別在肝素和甲狀旁腺激素方面做出了卓越的貢獻；我們前文帶過一筆的Clark Noble，實際上後來也參與了胰島素的發現工作，並成為了一名踏實的科學工作者。

現在回憶起來，Banting、Macleod、Best、Collip都為胰島素的發現做出了巨大的貢獻，缺失了他們任何一個人，胰島素都不可能這樣快地與患者們見面。

這裡還有一個很巧的題外話。有一名叫做George Minot的醫學家，他在1921年被診斷為糖尿病。為了活下去，他採取了極端的飲食控制，每天只能攝入530卡路里食物。時年35歲的Minot，身高185，體重只有不到125斤，如果沒有胰島素的出現，他必然會在一年內死亡，也就不會有1934年的諾貝爾獎了（惡性貧血相關）。