除了腫瘤免疫與替尼類，腫瘤信號通路靶點研發線也吸睛！

全球熱門的抗腫瘤藥物研發靶點，除了以PD-1/L1和CAR-T為代表的腫瘤免疫治療領域靶點，以及頗為成熟的酪氨酸激酶抑製劑，還有一類活躍的靶點類別——腫瘤信號通路抑製劑。

腫瘤信號通路抑製劑，是針對與腫瘤發生和發展相關的信號通路異常的一類靶點，目前研究較為活躍的包括Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和HGF/C-MET等。

Raf/MEK/ERK抑製劑：

期待黑色素瘤外的突破

作為第一個被發現的致癌基因，RAS早在1982年就從人膀胱癌細胞中被發現，此後如何抑制RAS基因的表達成為了抗腫瘤藥物研究的熱點。

RAF/MEK/ERK是目前針對RAS下游信號通路最主要的研究靶點。通過對RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制，都有可能達到下調RAS表達的作用。

BRAF抑製劑和MEK1/2抑製劑是目前比較成熟的兩個類別，2011年Vemurafenib作為BRAF抑製劑獲批上市，其針對BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤的應答率超過50%。作為首個上市的MEK1/2抑製劑，Trametinib也主要用於黑色素瘤，該葯被批准聯合BRAF抑製劑Dabrafenib治療黑色素瘤。

Raf/MEK/ERK抑製劑無疑極大地改變了黑色素瘤的治療水平，不過黑色素瘤同樣是PD-1的重點，鑒於PD-1的競爭，市場規模有限的黑色素瘤前景有限。除了黑色素瘤，肺癌也是一個未來的機會，諾華的Dabrafenib獲得了FDA的突破性療法認定用於BRAFV600E突變NSCLC。

目前處於Ⅱ期以上研究階段的Raf/MEK/ERK抑製劑還有9個，其中Array和Pierre Fabre聯合開發的Encorafenib和Binimetinib均已進入審批階段，Ⅲ期臨床研究顯示兩個藥物聯合治療黑色素瘤的效果顯著優於Vemurafenib，其中使用Vemurafenib患者的中位PFS為7.3個月，聯用組為14.9個月，此外針對結直腸癌的研究也已進入Ⅲ期。另一個值得關注的藥物是BioMed的Ulixertinib，該葯是目前研發進展最快的針對ERK1/2信號通路的新型靶向葯，對RAS突變的結直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤都有可能有效。

中國功夫

國內Raf/MEK/ERK抑製劑中，蘇州澤瓂的多納非尼目前已進入Ⅲ期臨床，該葯是多靶點抑製劑，對BRAF抑制的同時也作用於PDGF和VEGF，尤其是肝癌的治療值得期待。百濟神州的Lifirafenib也是一個不錯的在研品種，該葯可以雙重阻斷BRAF和EGFR，因此在肺癌領域可能有一些突破。

PI3K/Akt/mTOR抑製劑：

研發最為活躍的腫瘤信號通路

RAS基因的下游信號通路主要有兩個：一是前面所說的RAF/MEK/ERK，另一個就是PI3K/Akt/mTOR（該信號通路由PI3K、Akt和mTOR這3個激酶組成）。PI3K（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，磷脂醯肌醇-3-激酶）下游的信號通路是Akt（絲氨酸/蘇氨酸激酶），而Akt下游最重要的信號通路則是雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更為重要的是，3個激酶尤其是mTOR與腫瘤細胞生殖和凋亡的因素關係密切，並且參與T細胞表達，調節抗腫瘤免疫反應，因此PI3K/Akt/mTOR成為抗腫瘤治療的最重要靶點之一。

mTOR抑製劑是最早受到關注的類別，2007年首個該類藥物輝瑞的Temsirolimus獲批治療腎癌。而2009年獲批的Everolimus在乳腺癌治療中有較高地位，該葯是激素陽性乳腺癌的一線用藥。吉利德的Idelalisib是首個上市的PI3K藥物，該葯選擇性拮抗PI3Kδ。由於PI3Kδ僅分布於白細胞，故臨床適用於多種血液系統腫瘤。2017年拜耳的Copanlisib獲得了FDA的批准，該葯選擇性拮抗PI3Kα/δ，有證據表明在對PI3Kδ抑製劑耐葯的淋巴瘤PI3Kα存在高表達，因此雙重抑制有助於解決耐葯。針對難治性成人濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究顯示，Copanlisib的總體緩解率為59%，其中14.4%為完全緩解。

除了已上市品種，目前還有27個PI3K/Akt/mTOR抑製劑處於臨床Ⅱ期以上階段，從數量來看，PI3K/Akt/mTOR抑製劑已成為研發最為活躍的腫瘤信號通路。在研品種中，Verastem的PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑製劑Duvelisib進度最快，已完成的Ⅲ期臨床研究結果顯示，相比於Ofatumumab，Duvelisib對17p缺失的CLL療效更為顯著。研究發現PI3Kα與ER陽性乳腺癌有關，作為PI3Kα高選擇性抑製劑，Alpelisib和Taselisib均進入Ⅲ期臨床，另一個品種Umbralisib針對PI3Kδ，目前針對CLL的Ⅲ期臨床正在開展。

雖然PI3K抑製劑和mTOR抑製劑研發活躍，但都存在問題：單靶點PI3K抑製劑的適用範圍較窄，並容易發生耐葯；而mTOR抑製劑則可能誘導Akt水平提升，降低治療效果。因此，臨床也期待一些新的機製藥物。

PI3K/mTOR雙重抑製劑就可以有效降低耐葯和Akt被激活，故在血液系統腫瘤和乳腺癌都有較好的前景，目前處於Ⅱ期臨床的該類藥物包括SF-1126、Sonolisib和Bimiralisib。另一類在研藥物是Akt抑製劑，阿斯利康的Akt抑製劑Capivasertib可以用於多種實體瘤，此外PI3K/Akt的雙重抑製劑Perifosine也進入了Ⅱ期臨床。正在開展臨床研究的Asana公司的ASN-003是選擇性的BRAF和PI3K抑製劑，由於BRAF和PI3K是RAS基因下游信號傳導的重要節點，故該葯對BRAF抑製劑耐葯的癌細胞中有較好的殺傷效果。

中國功夫

PI3K/Akt/mTOR抑製劑國內研究還相對落後，目前僅有之前提到的Theliatinib和德琪醫藥參與研發的mTOR抑製劑CC-223進入了Ⅱ期臨床研究階段，其餘幾個品種尚處於臨床Ⅰ期。

HGF/C-MET抑製劑：

期待單靶點抑製劑

HGF（hepatocyte growth factor，肝細胞生長因子）是一種血小板衍生物，最早發現於切除了部分肝臟的血小板。HGF可以激活其受體C-MET產生一系列生理作用，不過該信號通路一旦異常增加，則會導致腫瘤細胞分化、繁殖加快。

克唑替尼是第一個獲批的HGFR抑製劑，該葯除了拮抗ALK，同時還對HGFR有較高的親和力，針對HGFR突變的晚期NSCLC的臨床研究結果顯示，克唑替尼治療緩解率為44%，疾病控制率為94%。

2013年，Exelixis公司原研的Cabozantinib S-malate也獲得批准，該藥針對包括C-MET和VEGF在內的多個靶點，對晚期腎癌的研究顯示總生存期達到21個月，顯著高於對照組。

目前處於Ⅱ期以上研究階段的HGFR類藥物共有13個，研發非常活躍，其中多數屬於對HGFR靶向更高的單靶點抑製劑。相比於多靶點藥物，單靶點藥物的拮抗作用更強，同時耐受性更為良好。

和黃原研、阿斯利康參與研究的Savolitinib值得關注。作為單靶點HGFR抑製劑，該葯聯合EGFR類藥物可以更好地改善NSCLC患者的預後，此外針對C-MET陽性的腎細胞癌的Ⅲ期臨床也已經啟動。

在Ⅱ期階段的品種中，諾華的Capmatinib對EGFR再次突變導致耐葯的NSCLC有一定價值，禮來和信達生物共同開發的Emibetuzumab等產品也值得期待。

中國功夫

國內HGFR的研發火熱，除了前面提及的進入Ⅲ期臨床的Savolitinib（和黃+阿斯利康），以及進入Ⅱ期臨床的Emibetuzumab（禮來+信達生物）和廣葯的HQP-8361之外，還有一個長長的擁有臨床前或臨床I期在研品種的國內企業名單，包括正大天晴、先聲、貝達、上海再新、綠谷、豪森和東陽光等。然而，過多的臨床前或臨床Ⅰ期藥物也帶來了「過熱」的隱患。

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