我國學者揭示人感染H7N9病毒排毒時間的危險因素：延遲抗病毒治療和應用糖皮質激素

導 讀

病毒排毒與流感感染患者的病情嚴重程度密切相關。研究顯示，早期使用神經氨酸酶抑製劑（NAI）藥物可以明顯降低甲型H1N1流感患者的病死率，然而H7N9感染患者的病毒排毒時間以及影響因素尚不明確。近日，中國肺炎研究網（CAP-ChinaNetwork）研究揭示了影響人感染H7N9病毒排毒時間的危險因素：延遲抗病毒治療和應用糖皮質激素，這是目前有關H7N9感染住院患者排毒時間規模最大的研究。該項研究於2018年4月10日在線發表於美國感染病協會官方雜誌J Infect Dis上，文章題目為Factors Associated WithProlonged Viral Shedding in Patients With Avian Influenza A(H7N9) Virus Infection。

H7N9感染患者病毒排毒時間

研究背景

病毒排毒與流感感染患者的病情嚴重程度密切相關。研究顯示，早期使用神經氨酸酶抑製劑（NAI）藥物可以明顯降低甲型H1N1流感患者的病死率，然而H7N9感染患者的病毒排毒時間以及影響因素尚不明確。此外，雖然部分流感專家提出了雙倍劑量奧司他韋或者多種NAI聯合治療重症流感的觀點，雙倍劑量奧司他韋在H7N9感染的臨床診療過程中十分普遍，但雙倍劑量奧司他韋和多種NAI聯合治療尚存在爭議。

結果速覽

一、H7N9感染患者病毒排毒時間的研究

病毒排毒時間定義：發病到病毒最後一次陽性的時間，最後一次陽性是指連續兩次H7N9病毒RNA檢測陰性結果的前一天。研究顯示，478例有病毒學數據的確診H7N9患者病毒排毒的中位時間為15.5 天 (四分位間距, 12 - 20天)。僅有7 (1.8%) 例患者在發病6天內病毒轉陰，42 (10.7%) 例患者在發病10天內轉陰，286 (73.1%) 例患者在20天內轉陰。發病27天後絕大部分患者(92.3%)患病毒轉陰。有22例患者病毒排毒甚至長達30天。生存組患者病毒排毒時間明顯短於死亡組患者（圖1）。

圖1.抗病毒和病毒轉陰隨時間分布

二、病毒排毒時間延長的危險因素

多因素分析發現, 從發病到開始抗病毒時間(HR 0.9, 95% CI, 0.91-0.96) 和全身使用糖皮質激素 (HR0.62, 95% CI, 0.50-0.77) 是延長病毒排毒的兩個獨立危險因素(表2)。

二、不同抗病毒方案的療效比較

與生存組比較，死亡組H7N9病毒清除更慢(圖 2 A)。進一步分析發現5天內使用抗病毒藥物組的病毒清除明顯更快(圖2 B)。478例患者中, 奧司他韋單葯治療組病毒排毒中位時間為17 天, 奧司他韋聯合帕拉米韋組病毒排毒中位時間為 19天，排毒時間無明顯差異(圖 2 C).奧司他韋雙倍劑量組和奧司他韋單倍劑量組，兩組間病毒清除無明顯差異(圖2 D)。

圖2. 病毒RNA陽性率隨時間變化

研究結論

本研究是目前有關H7N9感染住院患者排毒時間規模最大的研究。研究數據顯示：（1）H7N9病毒排毒時間明顯長於H1N1（中位數為6天），且病毒排毒時間延長與不良預後有關。（2）早期使用抗病毒藥物可以縮短病毒排毒時間，大部分患者從發病到開始使用抗病毒藥物超過48小時。（3）與單葯NAI和單倍奧司他韋比，聯合NAI和雙倍奧司他韋治療對病毒排毒和預後並無更大益處。

研究意義

（1）明確H7N9病毒排毒時間長達15.5天（從發病開始）。為感控以及確定H7N9感染患者的隔離時間提供依據。

（2）明確影響H7N9病毒排毒的危險因素為延遲初始抗病毒治療和應用糖皮質激素。提示應早期啟動抗病毒治療，並慎重使用糖皮質激素。

（3）聯合NAI和雙倍劑量奧司他韋治療對病毒排毒和預後並無更大益處。因此，不推薦常規應用聯合NAI和雙倍劑量奧司他韋。

（4）在目前廣泛使用神經氨酸酶抑製劑的情況下，H7N9感染患者病死率無明顯下降，仍高達40%左右，因此目前亟需新型抗病毒藥物。

本研究由中日友好醫院／首都醫科大學曹彬教授團隊聯合蘇州大學附屬第一醫院，南昌大學附屬第一醫院，溫州醫科大學附屬第一醫院，泰州市人民醫院等42家中心完成，得到國家衛生健康委員會和眾多單位的支持，項目由國家傑出青年科學基金和科技部H7N9應急專項資助。

ABSTRACT

BACKGROUND:Data are limited on the impact ofneuraminidase inhibitor (NAI) treatment on avian influenza A(H7N9) virus RNA shedding.

METHODS:In this multicenter, retrospectivestudy, data were collected from adults hospitalized with A(H7N9) infectionduring 2013-2017 in China. We compared clinical features and A(H7N9) sheddingamong patients with different NAI doses and combination therapies and evaluatedfactors associated with A(H7N9) shedding, using Cox proportional hazardsregression.

RESULTS:Among 478 patients, the median agewas 56 years, 71% were male, and 37% died. The median time from illness onset toNAI treatment initiation was 8 days (interquartile range [IQR], 6-10 days), andthe median duration of A(H7N9) RNA detection from onset was 15.5 days (IQR,12-20 days). A(H7N9) RNA shedding was shorter in survivors than in patients whodied (P

CONCLUSIONS:Corticosteroid therapy and delayedNAI treatment were associated with prolonged A(H7N9) RNA shedding. NAIcombination therapy and double-dose oseltamivir treatment were not associatedwith a reduced A(H7N9) shedding duration as compared to standard-doseoseltamivir.

文章來源：

1.中國醫學論壇報。前沿新知|我國學者揭示人感染H7N9禽流感病毒排毒時間的獨立危險因素：延遲抗病毒治療和應用糖皮質激素。作者：都醫科大學呼吸病學系中日友好醫院呼吸與危重症醫學科王業明

2. Wang Y, Guo Q,Yan Z, et al. Factors Associated With Prolonged Viral Shedding in Patients With Avian Influenza A(H7N9) Virus Infection.J Infect Dis. 2018 Apr 10. doi: 10.1093/infdis/jiy115.

本期編輯：Annabella

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