肥胖群體如何降食慾？中外學者最新研究有助於設計新型減肥藥

肥胖目前已成為世界性的嚴重公共健康問題，全球每年有數以百萬計的人死於與肥胖相關的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。如何安全、有效地使用藥物幫助肥胖群體，已成為科學家的攻克方向之一。

澎湃新聞（www.thepaper.cn）從中國科學院上海藥物研究所獲悉，該所吳蓓麗課題組近日在抗肥胖藥物靶點的結構和功能研究方面取得重要進展，首次測定了神經肽Y（NPY）受體Y1R分別與兩種抑製劑結合的高解析度三維結構，揭示了該受體與多種藥物分子的相互作用機制，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發提供了重要的依據。

相關成果於北京時間4月19日凌晨在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）上在線發表，論文的通訊作者為吳蓓麗研究員、德國萊比錫大學Annette G. Beck-Sickinger教授和德國雷根斯堡大學Max Keller博士。

神經肽Y是最重要的神經肽類物質之一，在細胞內通過與其受體結合調節食物攝取、能量平衡和血管收縮等重要生理功能。而神經肽Y的受體屬於G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）的視紫紅質家族，G蛋白偶聯受體是人體內最大的膜受體蛋白家族，參與調控人體內幾乎所有生理活動，目前上市藥物中有超過40%以GPCR為作用靶點。

吳蓓麗等人從讓肥胖群體「少吃點」這個方向入手。在人體內，神經肽Y受體包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四種亞型。其中，神經肽Y調節食物攝取、成為人體內最有效的刺激食慾的物質，主要是通過激活受體亞型之一Y1R來行使這一功能。

因此，Y1R是研發抵抗肥胖和糖尿病藥物的重要靶點。不過，由於Y1R的配體存在選擇性差、腦屏障穿透能力差和口服生物利用率低等問題，至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市。

此次，吳蓓麗課題組聯手國際團隊，成功測定了Y1R分別與小分子抑製劑UR-MK299和BMS-193885結合的複合物晶體結構，在原子水平上闡明了Y1R與這兩種抑製劑的精細結合模式，為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板。

基於Y1R與抑製劑的結合模式，研究人員設計了一系列Y1R氨基酸突變體，並檢測這些突變體與多種抑製劑的結合能力及其對於不同抑製劑的抑制活性和受體活化的影響，揭示了Y1R對不同類型藥物分子的特異性識別機制和不同神經肽Y受體對配體的選擇性機制。

在測定Y1R三維結構的基礎上，研究團隊綜合運用氨基酸互補突變、細胞信號轉導、核磁共振、計算機分子對接模擬、光交聯和質譜等多種技術手段，研究Y1R與其天然配體神經肽Y的相互作用模式，並探索神經肽Y與Y1R結合時的結構變化。

基於上述實驗結果，研究團隊搭建了Y1R與神經肽Y結合的複合物模型，闡明了Y1R與其天然配體的結合模式。研究團隊首次發現了與受體選擇性密切相關的神經肽Y的N端區域在Y1R受體中的結合位點，極大促進了對於神經肽Y受體細胞信號識別機制的深入理解，對於設計高特異性的新型藥物具有十分重要的指導意義。

吳蓓麗表示，「服用減肥藥物通常伴隨著神經和心血管系統的損傷，導致諸如失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用，我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細作用機制，將有助於人們設計出藥效更強、副作用更低的新型減肥藥物，對於糖尿病和心血管疾病等人體重大疾病的治療也具有十分重要的意義。」

值得注意的是，這是吳蓓麗課題組近年來在《自然》、《科學》（Science）這樣的頂級學術期刊上主導發表的第七篇論文。吳蓓麗於2006年獲清華大學生物物理專業博士學位，2007年至2011年在美國Scripps研究所進行博士後工作。2011年回國加入中國科學院上海藥物研究所，並於同年入選中國科學院「百人計劃」。現任中科院上海藥物所研究員、課題組長。

2011年回國以來，吳蓓麗帶領課題組長期從事G蛋白偶聯受體結構生物學的研究工作。近年來先後測定了趨化因子受體CCR5、嘌呤能受體P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受體GCGR全長蛋白與不同配體結合的多個複合物結構，為針對艾滋病、血栓和糖尿病等人體重大疾病的藥物研發提供了新的線索。

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