厲害了，2018年上海藥物所吳蓓麗研究組再次發表重磅研究成果

iNature：2018年4月19日，上海藥物所吳蓓麗研究組，德國雷根斯堡大學Keller研究組，萊比錫大學Beck-Sickinger研究組合作在Nature發表題為「Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1receptor」的研究論文，該論文報告分別以2.7和3.0?解析度結合兩種選擇性拮抗劑UR-MK299和BMS-193885的人Y1R的晶體結構。結合誘變研究的結構揭示了Y1R與幾種結構不同的拮抗劑的結合模式以及配體選擇性的決定因素。 Y1R結構和內源性激動劑NPY的分子對接，以及核磁共振，光交聯和功能研究，為激動劑的結合行為提供了深入的見解，並且首次，根據上海藥物所吳蓓麗等研究組的知識，確定其N端與受體相互作用。對Y1R的這些基於結構的見解，可以實現靶向NPY受體的藥物發現。這是繼2018年1月5日吳蓓麗研究組在Nature報告與胰高血糖素類似物和部分激動劑NNC1702複合的全長人胰高血糖素受體（GCGR）的3.0?解析度晶體結構的又一重磅研究成果（點擊閱讀）。

神經肽Y（NPY）受體屬於G蛋白偶聯受體超家族，在食物攝入，焦慮和癌症生物學中具有重要作用。 NPY-Y受體系統已經成為具有三種肽配體（NPY，肽YY和胰多肽）與大多數哺乳動物中的四種受體結合的最複雜網路之一，即具有不同親和力的Y1，Y2，Y4和Y5受體和選擇性。 NPY是最強大的食物攝入興奮劑，這種作用主要由Y1受體（Y1R）介導。許多肽和小分子化合物已被定性為Y1R拮抗劑，並且在治療肥胖，腫瘤和骨丟失方面顯示出臨床潛力。然而，它們的臨床使用受低效力和選擇性，腦穿透能力差或口服生物利用度不足妨礙。

在這裡，上海藥物所吳蓓麗等研究組報告分別以2.7和3.0?解析度結合兩種選擇性拮抗劑UR-MK299和BMS-193885的人Y1R的晶體結構。結合誘變研究的結構揭示了Y1R與幾種結構不同的拮抗劑的結合模式以及配體選擇性的決定因素。 Y1R結構和內源性激動劑NPY的分子對接，以及核磁共振，光交聯和功能研究，為激動劑的結合行為提供了深入的見解，並且首次，根據上海藥物所吳蓓麗等研究組的知識，確定其N端與受體相互作用。對Y1R的這些基於結構的見解，可以實現靶向NPY受體的藥物發現。

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