NEJM三重磅齊發，PD-1抑製劑完勝肺癌標準療法，首次證實中國患者可從PD-1抑製劑治療獲益
長文預警，長文預警！
遙想當年，Dr.Why也是個特別喜歡看網文的少年，奇幻仙俠機戰電競，都能啃得滋滋有味。不過主角身上天生自帶的那種「王霸之氣」，Dr.Why還真是好一段兒都腦補不了，直到實習那年的一個早上，Dr.Why看到某位大名鼎鼎的主任等電梯上樓時，周圍人自動退開半米的一幕……（抗、抗拒火環？似乎暴露年齡了……）
要是兩股王霸之氣撞到了一起……聽說過修羅場嗎？當然，如果神仙打架的換成了真正的治病「神葯」，群眾們估計就會坐下來看戲看得津津有味大聲叫好了，雖說Dr.Why內心也總是會有點小遺憾的想：這些被誇上了天的葯，啥時候能造福中國患者呢？
Opdivo vs. Keytruda，第N回合對決正式開始……
一看日曆又到了白……嗯哼，美國癌症研究協會（AACR）開年會的時候，Dr.Why早早就把瓜子薯片爆米花備齊了。為啥？Opdivo和Keytruda兩款預計將在今年內登陸中國的PD-1抑製劑，不在這種大場合公布重磅數據才是稀罕事，這次它們又要在哪種癌症上斗個火星四濺呢？
答案很快就揭曉了：三篇第一時間發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的論文，加上肺癌大牛，廣東省人民醫院吳一龍教授在AACR年會上的口頭報告，又將給PD-1抑製劑在肺癌上的應用開闢全新的天地，下面就讓Dr.Why帶著各位讀者逐一解讀這四項重磅結果吧。
聽說你肺癌是癌症的扛把子大哥？抗癌新葯來踢館了！
Opdivo治療中國肺癌患者的首個臨床III期試驗取得成功
一方水土養一方人，即使是同一種癌症，不同國家的患者特徵也有差異，在國外火上了天的免疫檢查點抑製劑們，效果進了中國會不會打折扣呢？
為了給Opdivo進軍中國打前站，百時美施貴寶（BMS）啟動了代號為Checkmate-078的臨床研究，這項研究里，中國患者佔到了九成，對比的則是在治療鉑類藥物化療失敗的晚期肺癌患者上，Opdivo與標準化療藥物多西他賽的效果差異，主持並在AACR年會上報告相關結果的就是吳一龍教授。
遺憾啊，當年如果能見識一下吳一龍教授的大牛真顏，說不定這會還能吹點牛……
這項研究的各方面主要結果上，Opdivo都取得了面對化療方案的完勝：
生存期：與化療組相比，Opdivo將患者中位生存期從9.6個月延長到12個月，死亡風險相對降低了32%，且部分患者生存期超過18個月；
客觀緩解率（ORR，即腫瘤達到顯著縮小標準的患者比例）：17%對4%，Opdivo再次完勝
中位持續緩解時間（mDOR，即患者腫瘤出現縮小，到再次生長的時間）：化療組僅為5.3個月，Opdivo組尚未達到，但疾病進展風險降低23%
治療相關的3/4級不良副作用發生率：10%vs47%，Opdivo比化療的耐受性要好得多
受益群體：肺腺癌和其他類型非小細胞患者，Opdivo治療均能受益；PD-L1表達水平也不再是制約Opdivo應用範圍的瓶頸
吳一龍教授表示：「肺癌在中國的發病率不斷升高，這項參與者90%為中國患者的臨床研究具有突破性的意義，它首次證實，與化療相比，Opdivo在包括總生存期在內的多項研究終點上都成功勝出，這為已經一線治療過的晚期非小細胞肺癌患者提供了新的治療選擇。[1]」
新輔助治療可不只是化療，Opdivo也能上啊！
就算是早期肺癌，也不是單純靠手術刀就能戰勝的對手，因為術後高達50%的複發率一直是臨床上久攻不克的難題[4]，IA期患者的5年生存率僅有60%，II和IIIA期則會進一步降低到20%，實在是難以接受的數字。術後化療？目前還是事倍功半，提升5%的生存率，卻同時有過半的患者耐受不了化療的副作用[2-3]。
目前對於PD-1抑製劑的抗癌應用，主要還是針對已經處於「抓住救命稻草」狀態的晚期或轉移患者，但按道理來說，如果提前用PD-1抑製劑激活起免疫反應，然後再採取手術切除，應該會在縮小原發腫瘤的同時，依靠免疫應答清除掉手術中可能播散出去的微小癌灶，降低術後複發風險吧？
癌症免疫治療，免疫系統的響應肯定是至關重要的
這種想法，大概可以命名為癌症的「新輔助免疫治療」。為了探索Opdivo是否存在這樣的應用價值，約翰·霍普金斯醫學院和紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究團隊招募了21名手術可切除的肺癌患者（I-IIIA期），患者在腫瘤切除術前每兩周注射一劑Opdivo進行治療，4周後進行手術。在術後隨訪患者狀況的同時，研究團隊也對切除的病理標本進行分析，評價Opdivo的治療效果。
用研究主導者，約翰·霍普金斯醫學院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll教授的話說，「他和他的小夥伴都被驚呆了」。在手術完全切除腫瘤的20名患者中，病理檢查顯示9名患者的切除樣本已經存在「顯著病理學緩解」（樣本內可檢出的癌細胞佔比不足10%），兩名患者的腫瘤中甚至完全見不到癌細胞，只用兩劑Opdivo配合手術就取得如此好的效果，完全出乎了研究團隊的預料[5]！
還沒手術，癌細胞就被全滅了？劇本不對啊教練！
從同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的詳細數據來看，為期12個月的隨訪內，20名完全切除腫瘤的患者中有16名未出現複發，18個月的無進展生存率達到73%，而且Opdivo術前使用也只引起了5名患者的輕微治療副作用，並未延誤手術時機。進一步的分析顯示，PD-L1表達是否陽性並不會影響Opdivo的治療價值，但腫瘤突變負荷可能是預測治療效果的有效指標[6]。
在AACR的年會報告時，雖然研究團隊的專家們還是保持了謹慎態度，認為隨訪期還相對較短，目前還不適合與其他臨床試驗結果比較，但業內人士已經喜上眉梢，有專家表示：「這項研究是突破性的，進一步強調了挖掘腫瘤免疫療法在癌症病程不同分期中應用的重要性。[4]」
好漢也有兄弟幫，BMS聯合免疫治療策略對高突變肺癌患者效果上佳
PD-1抑製劑厲害歸厲害，但也不是所有患者都能藥到病除，整體響應率仍然在20-30%左右徘徊，如何預估治療效果就成了一個相當關鍵的問題。畢竟不管是Opdivo還是Keytruda都價格不菲（在美國每年約10萬美元[7]），避免無效治療給患者帶來的經濟負擔顯然是相當重要的課題。
除了PD-1抑製劑本身針對的位點，近年來也有觀點認為，可以通過對腫瘤內基因突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）的水平進行評估，來提前預測治療效果[8]，部分臨床試驗的分析結果也顯示，如果患者癌細胞內每百萬個鹼基至少存在10個突變，可能免疫治療效果會更好。
針對不同癌症，TMB水平的預測價值也存在差異，但肺癌可以相對準確預測
為了驗證這種假說，紀念斯隆-凱特琳癌症中心牽頭的研究團隊從代號Checkmate-227的大型臨床試驗中挑選了近300名TMB水平達標，且沒有EGFR、ALK等基因突變的晚期肺癌患者，分別接受Opdivo+Yervoy（抗CTLA-4抗體）的聯合免疫療法和培美曲塞為主的化療，評估治療效果。
像Checkmate-078中一樣，化療在各項主要終點上都被聯合免疫治療吊打：
生存期：本次試驗的主要終點是中位無進展生存期（Median PFS），7.2個月對5.5個月，聯合免疫治療組稍勝一籌
客觀緩解率：45.3%對26.9%，免疫療法再下一城
1年無進展生存率：42.6%對13.2%……三倍的碾壓，同時聯合免疫治療還使疾病進展和死亡風險下降了42%
治療3-4級副作用發生率：31.2%對36.1%，化療又輸了……
受益人群：患者TMB水平超過10個/百萬鹼基，PD-L1是否陽性均可起效[9]
這種時候還真是想給老態龍鐘的化療抹一把辛酸淚……沒事兄弟，不是你們不努力，是對手太強大，連腎癌治療曾經的王牌，靶向葯舒尼替尼都被Opdivo+Yervoy的聯合療法擊敗了啊[10]……
Keytruda配合化療顯威，適應範圍有望突破PD-L1表達水平的局限
估計看到這裡的讀者肯定要問：說好的年會雙雄爭霸呢？怎麼一路看下來全是Opdivo唱主角，Keytruda哪去了？其實吧，單論肺癌治療上的進展，Keytruda這個「小字輩」是不折不扣的領跑者，AACR年會又怎麼可能一點動靜沒有呢？本次年會同步發表的第三篇NEJM論文就來自它的又一項臨床試驗結果。
相信對免疫治療有一定了解的讀者會清楚，PD-L1的表達水平與PD-1抑製劑治療的響應率和療效息息相關，因此雖然FDA早已批准兩種PD-1抑製劑在肺癌中的應用，但考慮到附加的PD-L1表達水平，放開的範圍並不大。如何爭取更多的患者呢？如果單靠PD-1抑製劑還不夠，就拉上化療一起上吧。
從躺著有病進來，到坐著沒病出去，免疫治療真的不止一次上演過奇蹟
雖然Keytruda+化療的一線治療方案已於去年獲得FDA的快速審批資格，但為了進一步驗證該方案的價值，默沙東又啟動了更大規模的KEYNOTE-189試驗，從16個國家招募了616名無EGFR和ALK基因突變的初治晚期肺癌患者，分別採用Keytruda+化療和安慰劑+化療的治療，隨訪時間為期10.5個月。
Keytruda+化療能否無視PD-L1的表達水平，來個大通吃呢？不得不說，有實力就是任性：
生存期：Keytruda+化療組尚未達到，化療組為11.3個月，1年生存率69.2%對49.4%，添加Keytruda後的相對死亡風險下降51%；
無進展生存期：8.8個月對4.9個月，Keytruda的添加幾乎實現了翻倍
3級以上治療副作用發生率：67.2%對65.8%，基本相當
受益人群：PD-L1是否陽性均可起效，但PD-L1高表達組患者更加明顯[11]
實力生存率碾壓，Keytruda實在是任性……
不過稍顯遺憾的是，本次年會上默沙東尚未公布已達到主要終點，且更加重磅的臨床試驗KEYNOTE-042的數據，該試驗評估的則是Keytruda單藥用於晚期肺癌患者的可行性，從初步透露的信息來看，Keytruda很可能徹底無視PD-L1表達水平，單獨對70%的晚期肺癌患者起效[12]！
看到這麼喜人的結果，耶魯大學癌症中心的肺癌專家Roy Herbst直接表示：「我治肺癌治了25年，也沒見過這麼排山倒海的變化[7]……」聽說前不久國務院還公布了進口抗癌藥零關稅的好消息？堅持住啊，抗擊病魔的肺癌患者們，今年中國有望一口氣上市三種PD-1抑製劑（包括恆瑞的國產版），這次真的是希望就在前方了！
癌症治療無小事，基礎知識更是要常常複習。周中Quiz走一波？
參考資料：
1.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur
2.International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(4): 351-360.
3.Wakelee H A, Dahlberg S E, Keller S M, et al. Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(12): 1610-1623.
4.https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/drug_reduces_size_of_some_lung_cancer_tumors_relapse_rate_after_surgery
5.http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1177#.WtWgIYhubIU
6.Forde P M, Chaft J E, Smith K N, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018
7.https://www.nytimes.com/2018/04/16/health/lung-cancer-immunotherapy.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth
8.Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.
9.Hellmann M D, Ciuleanu T-E, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. New England Journal of Medicine, 2018
10.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-yerv
11.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018
12.http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-monotherapy-met-primary-endpoint-phase-3-keyno
和Dr.Why一起，發現醫學之美
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