晚期肺癌率先開啟「IO plus」治療新征程

2018 AACR年會第3日（當地時間4月16日），大會連續公布了KEYNOTE-189、IMpower150、CheckMate 227等數個Ⅲ期臨床研究結果，均為免疫檢查點抑製劑聯合方案用於晚期NSCLC的一線治療。集中展示的研究成果向世人宣告：晚期肺癌或將率先迎來「IO plus」的新時代。

KEYNOTE-189：OS和PFS雙星閃耀

紐約大學朗格尼醫學中心Perlmutter癌症中心的Leena Gandhi博士公布了中位隨訪時間10.5月的KEYNOTE-189研究數據（KN189）。初期研究結果提示：既往未接受過任何全身治療的轉移性非鱗狀NSCLC患者，接受「帕博利珠單抗（pembrolizumab/Pembro，Keytruda?）聯合化療」，其總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）相較於單獨化療的患者均有顯著延長。

「晚期NSCLC的長期生存仍然較差，目前標準治療為化療；而化療僅可獲得數月的生存獲益。」 Leena Gandhi博士如是說，「KN189的研究結果正在改變臨床實踐，帕博利珠單抗+化療用於EGFR/ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC一線治療，無需考慮PD-L1的表達水平，所有組別的ORR、OS和PFS均有改善，獲得了前所未有的治療效果。」

KN189是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究。該研究共入組616例轉移性非鱗狀NSCLC患者，隨機、2:1分為實驗組（帕博利珠單抗+培美曲塞+順鉑/卡鉑，n=410例）和對照組（安慰劑+培美曲塞+順鉑/卡鉑，n=206例），對照組中67例患者在研究內交叉至帕博利珠單抗治療，18例患者在研究外接受PD-1/PD-L1抑製劑治療（ITT有效交叉率為41.3%）。在分層因素中也考慮了腫瘤的PD-L1表達（TPS

中位隨訪10.5月的數據提示，帕博利珠單抗受試組患者尚未達到中位OS，安慰劑組為11.3個月。與對照組相比，實驗組患者死亡風險降低51%（NR vs 11.3 月；HR 0.49；95% CI 0.38-0.64；P50%高表達組患者死亡率降低58%（HR=0.42）。

實驗組的中位無進展生存期達8.8月，較對照組有明顯改善（8.8 月 vs 4.9 月；HR 0.52；95% CI 0.43-0.64；P各組PD-L1腫瘤比例評分（TPS）均有OS獲益（TPS（47.6% vs 18.9%;P

實驗組和對照組≥3級的藥物不良事件發生率無明顯差異（67.2% vs 65.8%）。除急性腎損傷發生率增加（5.2% vs 0.5%）外，未觀察到其他毒性增加。實驗組和對照組分別有13.8%和7.9%的患者因毒副反應而中斷治療。

Leena Gandhi博士認為：「該研究即便存在接近50%的交叉率，加入帕博利珠單抗仍有明顯生存獲益；提示在治療起始應用免疫聯合治療的效果應優於病程中加入PD-1/PD-L1抑製劑。」 考慮到之前已經獲批的PD-L1>50%的帕博利珠單抗單葯應用的KN024的研究結果，以及即將在ASCO上公布的PD-L1>1%的KN042的研究結果，KN189的研究結果為那些PD-L1表達狀態不明或者PD-L1

CheckMate-227：達到主要終點PFS

紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）的Matthew Hellmann博士公布了另一項免疫聯合免疫的CheckMate-227研究數據，結果提示：與標準化療相比，Nivolumab（Nivo，Opdivo）聯合Ipilimumab（Ipi，Yervoy）一線治療晚期NSCLC顯著延長TMB高表達患者（>10個突變/兆鹼基，mut/mb）的PFS。

CheckMate-227是一個大規模的開放、隨機、Ⅲ期臨床試驗，旨在對比「鉑類雙聯化療（PT-DC）」與「Nivo或Nivo + Ipi或Nivo + PT-DC」在未接受治療的Ⅳ期或複發性NSCLC患者的療效和安全性。在本研究中，TMB可評估的患者大約有45%為TMB高表達（>10 mut/mb，n=299），其中 139人接受「Nivo+ Ipi」聯合治療，160人接受化療。

中位隨訪時間為11.5個月的結果提示：在TMB ≥10 mut/Mb組患者中，接受nivo+ipi治療的患者，PFS顯著高於接受PT-DC治療的患者(HR=0.58 [97.5% CI: 0.41, 0.81]; P=0.0002)。該結果在包括了PD-L1和組織學在內的不同亞組間均一致。

接受「Nivo+Ipi」治療的患者與PT-DC的患者相比，其PFS的HR為0.83 (95% CI: 0.72, 0.96)；在TMB ≥10 mut/Mb的患者中，兩組的客觀緩解率分別為45.3%和26.9%，前者的中位療效持續時間尚未達到（12.2月-NR），後者為5.4個月（4.2-6.9月）。

Nivo聯合Ipi的耐受性和安全性良好，Nivo + Ipi組和PT-DC組的3/4級治療相關的不良反應率分別為31.3%和36.1%。在PD-L1-選擇的人群中，本研究的第一部分正為了最終的OS而繼續進行。

「CheckMate-227最初的試驗設計是在 PD-L1選擇人群中檢測Nivo聯合Ipi的療效。基於大量研究顯示TMB可以作為生物標誌物預測免疫治療的療效，該研究增加了一個共同主要終點，即TMB高表達（>10 mut/mb）患者中Nivo聯合Ipi與化療的對比。」Hellmann博士介紹到，「總生存率的結果仍未公布，但這一結果將為Nivo + Ipi的聯合治療作為TMBg高表達的NSCLC的一線治療選擇的臨床獲益增加了更多的證據。」

IMpower150：EGFR/ALK基因改變的關鍵亞組分析

另一項隨機對照的Ⅲ期臨床試驗IMpower150研究中，「Atezolizumab （Atezo）+貝伐珠單抗（Bevacizumab/bev）+化療」一線治療非鱗狀mNSCLC患者，與「bev+化療」對比，無論PD-L1表達水平如何均能延長PFS。本次會議公布的數據主要為進一步分析「Atezo+bev+化療」在關鍵亞組中的療效：即EGFR/ALK基因改變的患者和基線肝轉移患者（由SP142和SP263 IHC檢測定義的PD-L1表達亞組）。

患者接受「Atezo +bev+卡鉑（C）+紫杉醇（P）」（B組）或「bev+C+P」（C組）。共同主要研究終點為ITT-WT（EGFR或ALK野生型患者）人群中的PFS，次要研究終點為在腫瘤細胞（TC）和具有SP142的腫瘤浸潤免疫細胞（IC）上通過PD-L1表達定義的亞組中的PFS，對SP263預設了探索性回顧性分析。

在ITT-WT的B組和C組（n=692）中，503名患者有可用於SP263檢測（BEP）的腫瘤切片。ITT-WT和BEP中的患者特徵相似。在兩種檢測法定義的所有PD-L1表達亞組中，觀察到B組對C組PFS獲益相似，包括PD-L1陰性和PD-L1-低表達的患者。在EGFR或ALK基因組改變患者中也觀察到類似B組對C組的PFS獲益，包括可操作的EGFR突變患者和基線肝轉移患者。

無論使用何種IHC檢測方法，所有PD-L1亞組均可觀察到「Atezo+bev+化療」有獲益。此外，在EGFR/ALK基因組改變的患者和具有該基因組改變的肝轉移患者中也觀察到有臨床意義的PFS獲益。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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