幽門螺桿菌根除治療：觀念更新與爭論焦點

引言：H.pylori感染遍及全世界近半數人口,一些發展中國家高達80%~90%,我國H.pylori的總感染率為56.22%,西藏地區感染率則達84.62%。目前已明確H.pylori感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等疾病的發生有關,並被確定為胃癌的Ⅰ類生物學致癌因素,國內外已出台多部關於H.pylori感染診治的指南/共識並多次更新,為臨床工作提供了很好的依據。

近年有報道顯示,H.pylori感染可使肥胖、胃食管反流病及兒童過敏性疾病患者獲益,根除治療過程中有可能引發抗生素耐葯增加和腸道菌群紊亂。2015-07《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識報告》(以下簡稱京都共識)首次提出「H.pylori胃炎屬於傳染性疾病,應該給予根除治療,除非有抗衡因素」的觀點,再次引起全球對H.pylori根除治療問題的關注。隨後又有多個國家和組織出台和更新H.pylori感染處理的相關指南/共識,並引發多種爭議。本文將圍繞H.pylori根除治療觀念的更新和相關爭論問題展開討論,期望能有助於臨床醫生合理處理H.pylori感染.

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H.pylori感染處理指南/共識的出現及更新

1994年美國國立研究院首次發布了H.pylori感染處理共識以後,歐洲、中國、日本等不同國家或地區也出台了關於H.pylori感染處理的相關指南/共識意見(表1),圍繞H.pylori感染的檢測、診斷及治療等方面展開並不斷更新,不同指南/共識意見的側重點不盡相同(表2)。

1.1 根除H.pylori指征

1994年美國國立研究院共識起到了先導地位,提出了根除H.pylori的第1個適應證:H.pylori陽性的胃潰瘍。1997年歐洲Maastricht共識會議初步列出了根除H.pylori的適應證,並提出根除H.pylori的經典三聯療法,成為全球抗H.pylori的指引者。Maastricht Ⅱ共識論述了H.pylori與反流性食管炎的關係,並將其列為根除H.pylori的適應證。Maastricht Ⅲ共識及Maastricht Ⅳ共識均強調根除H.pylori是預防胃癌的重要措施。「京都共識」提出H.pylori感染與慢性胃炎、功能性消化不良的關係引起關注。2016年Maastricht Ⅴ共識採納H.pylori消化不良的概念,同意將其定義為一種器質性消化不良,以區別於功能性消化不良,強調了H.pylori與胃炎、功能性消化不良及胃癌的重要關係。就國內共識而言,是緊跟著國際共識制定的,但仍有自己的觀點及根據國情的修改。最新出台的我國第五次幽門螺桿菌感染處理共識報告(以下簡稱「第五次共識」)中的根除適應證包括消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌家族史、早期胃腫瘤已行內鏡下切除或胃次全切除、計劃長期使用非甾體抗炎藥物、長期服用質子泵抑製劑、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮糜爛及消化不良癥狀者、不明原因的缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、其他H.pylori相關性疾病及證實有H.pylori感染者。

1.2H.pylori感染檢測方法

最初Warren通過組織學觀察的方法發現H.pylori,最早的歐洲共識就將H.pylori的檢測方法分為侵入性和非侵入性.近年來因H.pylori耐葯率的升高,抗生素的選擇成為難題,採用細菌培養或分子生物學方法進行葯敏實驗得到關注。但因細菌培養診斷H.pylori有一定的技術要求,且敏感性低(特異性高),不推薦單純用於H.pylori感染的診斷。分子生物學方法可對耐葯基因及毒力基因進行檢測,但因其技術要求及費用較高,目前主要用於研究,臨床上僅對反覆治療失敗的耐葯患者推薦使用。「京都共識」和Maastricht Ⅴ共識提出血清胃蛋白酶原檢測,相關研究顯示其是評定胃黏膜狀態(萎縮或非萎縮)最有效的非侵入性實驗,但該檢測方法在我國是否實用值得關注。實際應用時需要關注哪些檢驗方法的結果提示現症感染,治療後複查選用哪些方法以及複查的時間等問題。

1.3H.pylori感染的根除治療策略

根除治療的方案也隨著相關共識的不斷更新而更新。MaastrichtⅠ-Ⅳ共識和我國第一、二、三次共識均將質子泵抑製劑(PPI)三聯方案作為首選,療程推薦為7-10d。從MaastrichtⅢ共識和我國「第三次共識」開始重視甲硝唑及克林黴素耐藥性問題,但推薦方案上建議根據當地抗生素耐葯情況盡量避免選用耐葯率高的抗生素,並推薦四聯療法是補救治療、再治療或二線治療的首選。相關研究發現三聯或四聯療法中左氧氟沙星可替代克拉黴素,其根除率可達72%~96%,故MaastrichtⅢ共識及Maastricht Ⅳ共識均推薦以左氧氟沙星為基礎的三聯療法為二線治療。隨著H.pylori耐葯率的上升,標準三聯療法的根除率已低於80%,即使延長療程至14d,其根除率僅能提高約5%.在這樣的背景下,鉍劑四聯方案受到重視,Maastricht Ⅳ提出對於克拉黴素耐葯率>15%~20%的地區,首選鉍劑四聯方案；在克拉黴素低耐葯區,標準三聯及鉍劑四聯療法均可作為一線方案。一些研究已將鉍劑四聯方案由1個逐漸拓展為7個,2012年我國的「第四次共識」結合我國H.pylori高感染率、高耐葯率、鉍劑可獲得性的國情並權衡成本效益比後推薦鉍劑四聯療法是根除H.pylori的主要方案,並放棄7d方案,推薦療程為10d或14d。相應方案得到了後續發表的MaastrichtⅤ共識及加拿大多倫多成人H.pylori治療共識(簡稱「多倫多共識」)的認可和推薦。新出台的我國「第五次共識」依然推薦鉍劑四聯14d的方案,並將抗生素的組合方案增加為7個。

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爭論焦點

「京都會議」是全球首個關於胃炎的共識,為國際(疾病)分類系統和進一步的研究提供了基礎,圍繞H.pylori胃炎提出診治建議。將H.pylori胃炎定義為一種感染性疾病,將H.pylori感染後的消化不良歸為一種獨特疾病實體,以區別於功能性消化不良,並推薦根除H.pylori是治療此類消化不良的一線策略。這些觀點亦得到Maastricht Ⅴ共識和功能性胃腸病(羅馬Ⅳ)的贊同。由此也引起醫學界的沸騰和廣泛爭議,主要爭論焦點表現在以下幾個方面。

2.1H.pylori是組成胃腸道微生態穩態的一部分嗎?

2016年1篇關於人類遷移的文章中提到,在約5300年前的銅器時代的木乃伊的胃內發現H.pylori基因,這提示H.pylori與人類至少共存了5300年,有人提出H.pylori會不會是維持人類胃腸微生態穩態的重要組成部分?根除H.pylori治療是否會出現胃腸道菌群失調的表現?目前絕大多數研究結果提示H.pylori感染是慢性胃炎、消化道潰瘍、胃癌的重要原因,H.pylori是胃腸道致病菌的一部分,並非構成微生態穩態的一部分。

2.2 我們需要顧及根除H.pylori的負面影響嗎?

儘管H.pylori是胃腸道致病菌的一部分,是不是完全將H.pylori根除就好呢?需要明確的是,H.pylori感染後不會立即對人體產生致死性危害和嚴重後果,所導致的慢性胃炎、消化道潰瘍和胃癌等疾病是長期存在並慢性與其他因素共同作用的結果。京都共識中提出H.pylori根除存在「抗衡因素」,有研究發現,在發達國家H.pylori感染與肥胖、兒童過敏性疾病(包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮疹)、濕疹、塵蟎感染等具有負相關性。而有研究則顯示在馬來西亞半島東北部H.pylori感染率和兒童哮喘發生率均較低.除了我們熟知的與H.pylori感染明確相關的消化道疾病及缺鐵性貧血、TIP、繼發性維生素B12吸收不良等胃腸外疾病外,目前一些研究提示H.pylori感染還與冠心病、中風、老年痴呆症、帕金森病、糖尿病及結直腸癌相關。另外,在根除H.pylori治療過程中,抗生素的應用可能出現過敏反應、肝腎損傷等藥物不良反應,有研究發現對於老年、兒童及免疫功能受損者產生腸道菌群紊亂及耐葯菌的增加,這些負面影響也正在受到關注。

2.3 我國根除H.pylori的「抗衡因素」是什麼?

2015-10中華醫學會消化病學分會H.pylori學組於上海召開京都共識研討會(簡稱上海會議) ,對京都共識中重點的10個陳述內容進行了書面表決,我國學者與京都共識的某些觀點存在不同(表3).此外,京都共識所提到的「抗衡因素」在此次會議上也引起了我國學者的關注,我國根除H.pylori的「抗衡因素」有哪些特點呢?

2.3.1 高齡問題

我國H.pylori總感染率56.22%,其中成人平均感染率59%,有人認為隨著人類老齡化的發展,高齡H.pylori陽性患者也將成為重要的H.pylori傳染源,出於對易感人群的保護,應該行H.pylori根除。我國第五次共識對特殊人群(老人)H.pylori感染的處理意見認為,老年人根除H.pylori治療藥物不良反應風險高,因此對老年人根除H.pylori治療應首先進行獲益-風險綜合評估,然後進行個體化治療。其推薦強度為強,共識水平為100%。一方面,出於對胃癌一級預防的目的,這類人群的獲益相對較少,沒有必要預防；另一方面,即使出現消化不良癥狀,對症處理後多數可緩解,未必需要根除治療。而且根除治療帶來的藥物不良反應、長期腸道菌群紊亂等治療風險增加。2016年對東亞老年人作的一項問卷調查顯示日本、中國和韓國的老年(>70歲)H.pylori感染者根除意願有不同下降，故認為高齡感染人群不需治療。既然無需治療,那麼就不要進行檢測,以免引起醫源性應激、經濟負擔等。由於目前對高齡的定義尚未達成共識,世界衛生組織將高齡定義為>65歲,但將根除H.pylori的高齡是定義為65、70還是80歲合適還需進一步的研究。

2.3.2 根除後的再感染率高

研究數據顯示國外H.pylori陽性者根除治療後再感染率只有0.5%~4.0%,我國年再感染率約為1.5%~4.0%,與國外相當。理論上H.pylori感染率高的地區,其再感染率也會較高,我國H.pylori再感染率可能與我國H.pylori感染率分布不均有關。降低再感染率的關鍵在於提高首次根除率、保護易感人群和避免再次接觸。

2.3.3 伴隨疾病

若患者伴隨危及生命的、需立即或限期處理的疾病或與根除H.pylori治療相衝突的疾病,治療時需從疾病的輕重緩急的角度出發。Maastricht Ⅴ共識提出根除H.pylori可能會損害正常的胃腸微生物群,導致短期臨床後果,為避免長期臨床後果,胃腸微生態不成熟(嬰幼兒)或不穩定(老年人、免疫缺陷患者等)者需謹慎。

2.3.4 衛生資源優先分配問題

H.pylori感染是胃炎、消化道潰瘍、胃黏膜相關性淋巴瘤和胃癌等的重要原因,世界衛生組織將H.pylori列為胃癌的Ⅰ類致癌因子,日本和韓國學者提出了全民「篩查和治療」H.pylori預防胃癌的策略。且我國鉍劑四聯10d或14d方案抗H.pylori治療僅需500元左右,與抗乙型肝炎病毒的昂貴費用及5-10年甚至終身的療程相比,抗H.pylori不僅簡單易行,而且具有較高的成本-獲益比。有人說胃癌的發生是H.pylori、環境及宿主等多因素作用的結果,H.pylori只是其中一個因素,但是,若可以花費大量的衛生資源宣傳控煙以預防肺癌、抗乙型肝炎病毒預防肝癌、抗人乳頭狀瘤病毒預防宮頸癌,為何不可以花費500元預防胃癌?如何合理分配衛生資源是值得關注的問題。

2.4 「檢測和治療」策略還是「篩查和治療」策略?

這兩種策略的側重點不同,「檢測和治療策略」是針對消化不良患者而言的,「篩查和治療策略」是針對根除H.pylori預防胃癌而言的。而且,我國對這兩種策略的使用情況與其他國家尚不完全一致。

早在1997年Maastricht Ⅰ共識就提出對H.pylori的檢測,陽性患者應予根除治療。Maastricht Ⅱ將其表述為「檢測和治療方法」。Maastricht Ⅲ正式將其表述為「檢測和治療策略」。隨後Maastricht Ⅳ共識、京都共識、第二次亞太地區H.pylori感染共識均推薦新發或未調查的消化不良患者實施「檢測和治療」策略,並強調其在上消化道腫瘤低發、內鏡檢查費用高的地區有較高的成本-效益比,但結合我國上消化道腫瘤高發、內鏡費用低的國情,我國第一次至第四次H.pylori感染共識尚未推薦該策略，且相關研究顯示在H.pylori感染率H.pylori感染率較低人群。

H.pylori感染是胃癌主要病因的觀點已被接受，隨著人民生活水平的提高和健康意識的增強,許多單位的健康體檢中都包括H.pylori檢測,也有些無癥狀者會到醫院主動要求檢測H.pylori。此外,對於與H.pylori感染患者密切接觸的無癥狀者,不少醫務人員會推薦H.pylori檢測。《發展中國家H.pylori感染臨床指南》提出「治療所有H.pylori陽性者,但如無意治療,就不要進行檢測」。我國「第四次共識」也推薦這一原則,強調應該根據根除適應證進行H.pylori檢測,不應任意地擴大檢測對象.「京都共識」出台後,我國學者對「第四次共識」中的適應證進行了修訂,增加「證實有H.pylori感染」作為適應證。日本和韓國採取全民「篩查和治療」H.pylori預防胃癌的策略。美國學者認為,美國的H.pylori感染率低,採取全民「篩查和治療」H.pylori預防胃癌的策略在美國不符合成本-效益原則。「Maastricht Ⅴ共識」鼓勵讓公眾知曉預防胃癌的活動,同時也指出在胃癌高風險社區推薦H.pylori「篩查和治療策略」。儘管我國的H.pylori感染率和胃癌發病率均較高,目前尚未採取全民「篩查和治療」H.pylori預防胃癌的策略。H.pylori檢測人群的確定既與胃癌預防和H.pylori相關疾病的治療有關,也與我國醫療資源的合理使用有關,是我國醫務人員和醫療政策制定者需要進一步關注的問題。現在我國權威觀點是:(1)胃癌高發區:主動篩查;(2)其他地區:「被動治療」;(3)到醫院就診的患者應該重視檢測:伺機篩查;(4)規範化治療。

2.5 篩查和根除H.pylori的合適時機何時?

目前相關共識意見均認為出於預防胃癌的目的,篩查和根除H.pylori的最佳時機為胃黏膜發生萎縮及腸化生之前，但實際應用於臨床,具體到個人,到底應該何時篩查和根除H.pylori為宜成為臨床醫生的疑問。流行病學調查顯示H.pylori感染主要通過家庭內傳播,大多發生在12歲之前,且H.pylori感染人群20歲以後就有發生萎縮或腸化生的可能,日本提出將搜尋H.pylori胃炎的年齡定位12~20歲,我國尚缺乏相關研究數據。

胃癌的發生還與環境、宿主等因素相關,比如飲食習慣的不同,導致胃腸微生態有所不同,那麼不同種族、國家的H.pylori感染者向胃癌發展的過程也不盡相同。不同國家或地區需進行大規模調查、隨訪以了解當地H.pylori感染至胃癌的發展過程,從而制定出有效可行的防止措施。綜合考慮,兒童行根除H.pylori的依從性差、對藥物的不良反應耐受性低、再感染率比成人高、發生嚴重疾病幾率低且有一定「自發清除」率(10%)等不利因素,我國「第五次共識」對特殊人群(兒童)H.pylori感染的處理意見是,不推薦對14歲以下兒童常規行H.pylori檢測;推薦對消化性潰瘍兒童行H.pylori檢測和治療;因消化不良行內鏡檢查兒童建議行H.pylori檢測與治療。

2.6H.pylori的耐葯率為何不斷上升?

根除H.pylori的治療方案不斷更新,其重點主要為抗生素的選擇及療程問題,在抗生素的選擇上主要考慮當地H.pylori的耐葯率問題,標準三聯療法根除率已低於甚至遠低於80%,最新國內外相關共識意見均推薦鉍劑四聯療法以避免耐葯率高的抗生素重複或重疊使用,從而提高H.pylori根除率,控制H.pylori耐葯率。我國H.pylori的耐葯率問題也不容樂觀。

不規範H.pylori根除治療也是其耐葯率高的原因之一，儘管國內外已出台多部關於H.pylori感染診治的指南與共識,但這些指南/共識的實際應用情況尚不清楚。就實際工作而言,指南或共識的內容再好,不能被很好地應用,也起不到指導臨床工作的作用。指南的應用性被指南研究與評價工具Ⅱ列入影響指南質量的重要因素之一,這不僅是指南和共識應用者需要關注的問題,也是指南和共識的制定者需要關注的問題，因此,有必要重視指南和共識在我國醫務工作者中的推廣應用,提高H.pylori感染根除率。

2.7 益生菌在根除H.pylori治療中的作用有多大?

關於根除H.pylori過程中益生菌的輔助作用仍存在爭議,多項Meta分析結果顯示益生菌可降低抗H.pylori的總體不良反應(包括嘔吐、抗生素相關性腹瀉、便秘、上腹痛、納差、腹脹),尤其是乳酸桿菌、鮑式酵母菌及勞式芽孢桿菌。不同共識報告也有不同意見,多倫多共識不推薦在抗H.pylori過程中出於減少不良事件及提高根除率的目的而常規加用益生菌。Maastricht Ⅴ共識則認為抗H.pylori過程中益生菌可減少不良反應的發生,從而提高患者的依從性及耐受性以提高根除率,但這是間接途徑,益生菌是否可直接提高H.pylori根除率以及具體機制尚需進一步的研究。

2.8新葯研發在根除H.pylori治療中的作用如何?

由日本研發的新一類鉀離子競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊(VonoprazanTAK-438)已在本國開展了數個Ⅲ期臨床試驗,證實了沃諾拉贊三聯(沃諾拉贊+甲硝唑+克拉黴素/阿莫西林)在消化道酸相關性疾病及H.pylori根除方面的療效及良好的耐受性及安全性。近期多項研究將TAK-438應用於H.pylori的一線及二線根除方案中,顯示其療效優於PPI,根除率均>80%,甚至達95%以上,不良事件的發生與PPI無顯著統計學差異。與傳統的PPI相比,TAK-438在應用首日就可完全發揮作用,TAK-438可能允許更短療程。這給臨床上H.pylori的根除帶來希望,但距離實際應用於臨床還需大量研究工作。

除此之外,一些老葯的新用也是值得關注的,有研究顯示在抗生素劑量不變的情況下,在一定範圍內增加PPI劑量可提高H.pylori的根除率。2017年多倫多共識提出甲硝唑一線治療失敗後可優化(增量至1.6g/d)作為三線方案,並推薦含利福布丁的方案作為四線療法。甲硝唑優化療法在我國第五次共識中亦被推薦,但利福布丁方案在其他共識中均未推薦,尚需進一步研究證據支持。

2.9H.pylori疫苗是否可行?

毋庸置疑,有效的預防總是優於早期發現,我國一項關於H.pylori疫苗的隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗顯示:在隨訪的3年中,口服重組H.pylori疫苗組的H.pylori感染率均較安慰劑組低,且安全性較好。在Maastricht Ⅴ共識和「第五次共識」中均推薦H.pylori疫苗是預防感染的最佳措施.但若像乙型肝炎疫苗、卡介苗一樣普及,還需大量的研究證實其有效性、安全性及成本-獲益比等。

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結論

H.pylori感染率雖呈下降趨勢,但目前全球仍有近半數人群感染。H.pylori感染是一種傳染性疾病,合理看待H.pylori感染後果至關重要,對自然人群中H.pylori感染是否需要進行干預,需要綜合權衡利弊。對於有根除治療指征的患者,需要給予規範治療,提高首次根除率,減少耐藥性發生。在醫務工作者中推廣和應用H.pylori感染處理相關指南/共識,有助於H.pylori感染的合理治療。

來源：楚艷, 陳鳳媛. 幽門螺桿菌根除治療: 觀念更新與爭論焦點. 世界華人消化雜誌 2017; 25(27): 2416-2426

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