新生兒持續肺動脈高壓
本文作者為：北京軍區總醫院附屬八一兒童醫院足月NICU 孔祥永 韓濤 楊常栓 洪小楊 柴妍楠 封志純，本文已發表在《兒科學大查房》上。
摘要
新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指多種病因引起出生後肺血管阻力持續升高，肺動脈壓超過體循環動脈壓，進而導致動脈導管水平和（或）卵圓孔水平右往左血液分流發生。PPHN患兒會出現嚴重低氧血症、青紫等臨床癥狀。在活產新生兒中，PPHN的發病率為0.1%~0.6%，致死率高達10%~20%。PPHN多見於足月兒或過期產兒，胎糞吸入綜合征、重度窒息和重度呼吸窘迫綜合征（RDS）常並發PPHN。對於PPHN患兒，應給予嚴密監護，且治療應以降低肺血管阻力（PVR）為主。多普勒超聲心動圖的廣泛應用使得PPHN得以早期診斷，新的機械通氣策略、一氧化氮（NO）吸入、西地那非、米力農和體外膜肺氧合（ECMO）等治療措施亦獲得進展，這些使得PPHN的致死率明顯下降，患者遠期預後明顯改善。
【關鍵詞】 新生兒持續肺動脈高壓；一氧化氮吸入治療；機械通氣；體外膜肺氧合
1. 病例介紹
1.1 病例1
患兒女，出生後4 h，主因「窒息復甦後呼吸困難4 h」入院。
患兒系第1胎第1產，胎齡40+2周，因「宮內窘迫（羊水型）」行剖宮產助娩，羊水Ⅲ度污染，血性，臍帶繞頸2周，否認胎盤異常，出生體重3580 g，阿普加評分1 min 6分（膚色、呼吸、反射、肌張力各扣1分）。出生後立即予氣管導管下清理呼吸道，吸出胎糞樣物質1 mL，經氣管內插管氣囊加壓給氧後，阿普加評分5~10min均為10分，有自主呼吸，遂拔出氣管導管，予頭罩吸氧。患兒頭罩吸氧下出現口周及四肢末梢發紺，呼吸淺快，伴有呻吟，吸氣三凹征，經皮血氧飽和度為60%~70%，再次給予氣管內插管清理呼吸道，氣管內吸出2 mL血性物質，氣囊加壓給氧下血氧仍為85%左右，遂在氣管內插管氣囊加壓給氧下轉入我院。患兒母親妊娠年齡32歲，血型B型RH（+），妊娠20周時被發現血糖升高，被診斷為妊娠期糖尿病，自訴飲食控制效果良好，否認妊娠期其他異常疾病史。
入院查體：體溫36.6℃，脈搏100次/min，呼吸頻率（RR）40次/min（機械通氣下），血壓96/51 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身長55 cm，頭圍32 cm，體重3570 g。精神反應差，彈足底後可見四肢蜷縮，全身皮膚青紫，頭顱無畸形，前囟1.5 cm×1.5 cm，張力不高，雙側瞳孔對光反射靈敏，無鼻翼煽動，口周青紫，頸軟，氣管居中，胸廓對稱，兩側肋間隙對稱，可見吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及支氣管送氣音及濕性啰音，心率100次/min，律齊，心音低鈍，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，肝右肋緣下1.0 cm，質軟邊銳，脾未觸及，腸鳴音正常，外生殖器未見異常。四肢活動少，肌張力低下，握持、擁抱、吮吸及覓食反射均未引出。
入院診斷：新生兒胎糞吸入綜合征；新生兒窒息；肺出血；呼吸衰竭。
1.2 病例2
患兒男，出生後5 h，主因「呼吸急促伴呻吟5 h」入院。
患兒系第4胎第2產，胎齡38+6周，因其母親「疤痕子宮」行剖宮產助娩，阿普加評分1 min 10分，5~10 min 9分（膚色扣1分），出生體重4050 g，否認羊水、臍帶、胎盤異常。患兒出生後即出現呼吸急促和呻吟，給予吸氧後無明顯緩解，為進一步治療在面罩吸氧下轉入我院。患兒母親妊娠年齡31歲，血型A型RH（+），妊娠期出現甲狀腺功能減低，控制不佳，妊娠晚期患陰道炎，沖洗治療未愈。否認其他妊娠期疾病史。
入院查體：體溫37.1℃，脈搏152次/min，RR 75次/min，血壓75/58 mm Hg，身長49 cm，頭圍36 cm，體重3900 g。精神反應差，顏面及四肢末梢青紫，前囟1.0 cm×1.0 cm，張力不高，瞳孔對光反射靈敏，有鼻翼煽動，鼻腔未見異常分泌物；胸廓對稱，肋間隙兩側對稱，呼吸急促，有明顯三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，心率152次/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹部飽滿，觸軟，肝右肋緣下1.0 cm，質軟邊銳，脾未觸及，腸鳴音4次/min，臍部乾結，外生殖器未見異常，四肢可自主活動，肌張力稍低，握持、擁抱反射引出弱，覓食、吮吸反射未引出。
入院診斷：新生兒肺炎；新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）；肺出血；巨大兒。
2. 診療經過
2.1 病例1的診療經過
入院後再次給予清理呼吸道，呼吸機輔助呼吸[高頻振蕩模式：平均氣道壓（MAP）15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），振幅29，頻率600，吸入氧濃度（FiO2）60%]。予亞胺培南/西司他丁鈉、青黴素鈉以及甲硝唑聯合抗感染，小劑量肝素防治彌散性血管內凝血（DIC），維生素K1防治出血，多巴胺聯合多巴酚丁胺改善微循環。急查血氣：酸鹼度（pH）7.24，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）41 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）35 mm Hg，碳酸氫鹽（HCO3-）17.6 mmol/L，鹼剩餘（BE）-9.4 mmol/L，血鈉（Na+）136 mmol/L，血鉀（K+）4.3 mmol/L，血鈣（Ca2+）1.31 mmol/L，血乳酸（Lac）7.3 mmol/L，提示存在低氧血症、代謝性酸中毒和高乳酸血症，立即給予上調呼吸機參數（高頻振蕩模式：MAP 17 cm H2O，振幅29，頻率600，FiO2 80%）以及糾酸、擴容等處理，經皮血氧飽和度可維持在85%以上。入院1 h後經氣管導管滴入牛肺表面活性劑210 mg，血氧狀態稍改善。急查血常規：白細胞（WBC）29.85×109/L，中性粒細胞比例（N%）69.3%，淋巴細胞比例（L%）29.4%，血小板（PLT）331×109/L，血紅蛋白（Hb）162 g/L，C反應蛋白（CRP）1.0 mg/L，提示白細胞計數偏高，結合患兒存在羊水Ⅲ度污染，考慮存在宮內感染可能。胸部X線攝影檢查示：兩肺透過度減低，雙肺紋理增多，可見點片狀、顆粒狀模糊影，支持胎糞吸入綜合征的診斷（見圖1）。心臟超聲提示：① 卵圓孔未閉；② 動脈導管未閉（左向右分流）；③左心室收縮功能正常。根據心臟超聲結果，可排除青紫型先天性心臟病。
入院後17 h，患兒出現全身皮膚蒼白，四肢末梢涼，毛細血管充盈時間大於3 s，吸氣性三凹征加重，心音低鈍，經皮血氧飽和度降至40%。查血氣：pH 7.19，PaO2 20 mm Hg，PaCO2 61 mm Hg，HCO3- 23.3mmol/L，BE -4.9 mmol/L，Na+ 140 mmol/L， K+ 3.4 mmol/L，Ca2+ 0.71 mmol/L，Lac 7.0 mmol/L。心臟超聲複查結果提示：①卵圓孔未閉（可見右向左分流）；② 肺動脈高壓（壓差31 mm Hg）；③未見動脈導管開放；④ 左心室收縮功能正常。即給予一氧化氮（NO）吸入治療，吸入濃度20 ppm，並給與米力農注射液改善肺循環，西地那非口服降低肺動脈壓，以及持續靜滴咪達唑侖注射液鎮靜。同時再次經氣管導管滴入牛肺表面活性劑210 mg，調節呼吸機參數（高頻振蕩模式：MAP 20cm H2O，振幅33，頻率600，FiO2 100%），但經皮血氧飽和度在80%上下波動，立即修改呼吸機參數[A-C模式：吸氣峰壓（PIP）32 cm H2O，呼氣終末正壓（PEEP） 5 cm H2O，頻率40， FiO2 100%]，血氧飽和度可維持在90%以上。複查血常規：WBC 11.16×109/L，N% 85.1%，N% 9.6%，PLT 197×109/L，Hb 125 g/L，CRP 1.0 mg/L，提示L%偏高，患兒對呼吸機參數要求仍較高，考慮抗感染治療效果不佳，立即升級萬古黴素抗感染，停用青黴素。因FiO2下調不理想，立即第3次給予牛肺表面活性劑210 mg進行治療。此後對患兒持續監測血氣，未見內環境紊亂，心臟超聲示肺動脈壓較前稍有下降，胸部X線攝影檢查示顆粒狀模糊影明顯減少（見圖2）。雙份血培養結果均為陰性。經上述治療後，患兒病情逐漸趨於穩定，其中，吸入性NO治療共8 d，呼吸機治療共11 d。於出生後21 d，頭顱磁共振成像檢查未見明顯異常。住院治療25 d後，患兒痊癒出院。
2.2 病例2的診療經過
入院後患兒呼吸困難明顯，伴全身皮膚青紫，在頭罩吸氧下經皮血氧飽和度波動在70%~80%之間。立即給予氣管內插管，清理呼吸道，吸出少量新鮮血性痰液。考慮存在肺出血，給予呼吸機輔助呼吸（高頻震蕩模式：MAP 16 cm H2O，振幅32，頻率600，FiO2 50%），並經氣管導管滴入豬肺磷脂注射液480 mg。經上述處理後，經皮血氧飽和度可維持在90%以上；血氣分析示：pH 7.30，PaO2 268 mm Hg，PaCO2 43 mm Hg，HCO3- 20.9mmol/L，BE -5.4 mmol/ L，Na+ 139 mmol/L，K+ 5.5 mmol/L，Ca2+ 1.22 mmol/L，Lac 5.6 mmol/L。根據血氣檢查結果給予生理鹽水（10 mL/kg）擴容，下調FiO2至40%。急查血常規：WBC 24.16×109/L，N% 58%，桿狀粒細胞比例6.0%，L% 25.0%，PLT 191×109/L，Hb 200 g/ L，CRP 1.0 mg/L，提示WBC計數稍高；胸部X線攝影檢查示：胸廓對稱，雙肺紋理增多、模糊，可見點片狀模糊影，結合臨床表現，新生兒肺炎診斷成立（見圖3）；給予哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療，以及靜注人免疫球蛋白支持治療。
入院後4 h（出生後9 h），患兒在呼吸機支持下出現經皮血氧飽和度下降至70%，提高呼吸機參數（上調FiO2至100%），改善不明顯。心臟超聲檢查提示：①卵圓孔未閉；② 動脈導管未閉（右向左分流，導管3.2 mm）；③肺動脈高壓（60 mm Hg）；④ 左心室收縮功能未見異常。心臟超聲檢查結果提示：存在肺動脈高壓，可排除青紫型先天性心臟病；立即給予呼吸機輔助呼吸合併NO吸入治療，NO的初始治療濃度為20 ppm，患兒經皮血氧飽和度可維持在90%以上。複查血常規：WBC 9.62×109/L，N% 49%，L% 39.2%，PLT 98×109/L，Hb 170 g/L，CRP 1.0 mg/L，提示PLT降低；凝血功能：凝血酶原時間14 s，活化部分凝血活酶時間75.6 s，D-二聚體1.066 mg/L，凝血酶原活動度64%，國際標準化比值（INR）1.27；給予補充新鮮冰凍血漿，小劑量肝素預防DIC治療，並調整抗生素為亞胺培南/西司他丁鈉抗感染。
但患兒入院6 h（出生後11 h）後再次出現血氧飽和度下降，呼吸困難加重，考慮存在新生兒持續肺動脈高壓，再先後分兩次給予豬肺磷脂注射液（每次480 mg）替代治療，以改善肺順應性，降低肺動脈壓。但患兒僅呈現一過性好轉，維持約20 min後，血氧飽和度再次下降至60%~70%之間，氧和指數為50。考慮患兒存在嚴重肺動脈高壓，給予高頻振蕩通氣、NO吸入及肺表面活性劑等綜合治療，效果不佳。在與患兒家屬溝通並獲得其同意後，進行體外膜肺氧合（ECMO）治療。在患兒入院後9 h（出生後14 h）給予ECMO安裝術，行頸內靜脈和頸內動脈置管，進而行ECMO治療，術中胸部X線攝影檢查示，肺部仍可見點片狀模糊影和支氣管充氣征（見圖4）。ECMO及呼吸機治療後，患兒的心肺功能逐漸改善，結合抗感染、補液、輸血等對症支持治療，3 d後撤ECOM及呼吸機。共住院15 d後，患兒痊癒出院。
3. 病例分析
新生兒持續肺動脈高壓（persistentpulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指多種病因引起出生後肺血管阻力持續升高，肺動脈壓超過體循環動脈壓，致使「胎兒型」循環過渡至正常「成人型」循環發生障礙，進而導致動脈導管水平和（或）卵圓孔水平右往左血液分流發生。PPHN患者會出現嚴重低氧血症等癥狀。該病在活產新生兒中發病率約為0.1%~0.6%，致死率高達10%~20%，臨床多見於足月兒或過期產兒，是威脅新生兒生命的危重症之一[1]。據研究報告，超氧化物生成增多、磷酸二酯酶-5（PDE-5）活性增加、尿苷酸環化酶功能受損、血管內皮生長因子（VEGF）信號通路受損、外源性內皮素-1（ET-1）增加和前列環素（PGI2）減少在PPHN的發病中發揮較重要作用[2,3]。PPHN發病期間，持續存在卵圓孔和（或）動脈導管水平的右往左血液分流，這可引發低氧血症和酸中毒，進而導致肺阻力血管進一步收縮，肺動脈壓進行性增高，如此「惡性循環」，致使右往左的血液分流增加，低氧血症和酸中毒加重，如果未及時救治，則患兒可發生難治性的呼吸衰竭甚至死亡，存活者也可能存在較高的遠期神經發育損傷風險[4,5]。
可根據臨床表現、體格檢查及輔助檢查作出PPHN診斷。這裡強調，在適當通氣的情況下，新生兒在早期仍出現嚴重青紫、低氧血症、胸部X 線攝影檢查所示病變與低氧程度不平行，併除外氣胸及先天性心臟病時，應考慮PPHN可能。在輔助檢查中，心臟超聲檢查占重要地位，可通過該檢查方法排除先天性心臟病的存在，並評估肺動脈壓，當肺動脈收縮壓≥75%體循環收縮壓時，可診斷為肺動脈高壓[6]。就本文中2例患兒而言，超聲檢查均提示存在肺動脈壓增高，同時存在卵圓孔和動脈導管水平的血壓分流，進而明確PPHN診斷。
對於PPHN，治療目的為降低肺血管阻力，維持體循環血壓，糾正右向左血液分流和改善氧合。目前，臨床較常用的治療措施包括機械通氣（常頻和高頻）、肺表面活性物質（PS）、ECMO和NO吸入治療等，這些治療措施大大降低了PPHN的致死率[5,7]。
機械通氣：對於PPHN患者，通常需予以機械通氣以保證患者氧合，主要通氣策略的選擇還需根據肺基礎疾病。目前關注較多的是PaO2和PaCO2的水平，大多認為PaO2>50 mm Hg時能基本保證機體氧氣供應，如果目標PaO2被設定過高，患者會因呼吸機參數較高而發生肺損傷。通過對低碳酸血症危害的深入研究發現，低PaCO2可顯著降低腦血流量，尤其可增加早產兒腦室周圍白質軟化症（PVL）的發生率，因此要盡量保證PaCO2>30mm Hg，在不影響氧合的情況下，也可使PaCO2維持在40~50 mm Hg或更高[8]。在常頻通氣治療效果不佳時，應及時給予高頻通氣治療。對於PPHN患者，高頻振蕩通氣治療能使其肺泡均一且充分擴張，並能募集更多的肺泡參與通氣，能使NO更好的發揮作用，最終使ECMO治療需要率減少。雖然部分報告顯示高頻通氣治療PPHN效果明顯，但隨機對照研究並未發現高頻通氣相對於常頻通氣具有降低新生兒病死率的優勢。所以高頻通氣治療PPHN的效果還取決於肺部原發疾病的性質，有研究報告，高頻通氣治療因肺炎和RDS合併PPHN的效果較好，為70%~90%，而治療胎糞吸入綜合征的效果為50%，治療先天性膈疝（CDH）的療果往往不佳，在20%以下[9]。本文中病例1的原發病為胎糞吸入綜合征合併PPHN，與常頻通氣相比，高頻振蕩通氣治療並未顯示出優越性。
NO吸入治療：NO是目前唯一的具有高度選擇性的肺血管擴張劑，1987年Roberts和Kinsella首次將NO吸入治療用於PPHN患者。NO選擇性地擴張肺血管，使肺動脈壓降低，進而使氧合改善，OI下降。國外有多中心隨機對照研究（RCT）顯示，對於PPHN患兒，早期NO吸入治療能使氧合改善，並使該病需要ECMO治療的機率顯著降低，患者總體死亡率顯著下降[10,11]。國內多中心研究資料顯示，NO吸入治療能顯著改善患兒的氧合狀態，其中足月兒和晚期早產兒對NO的反應較好[6,10]。足月兒吸入NO的初始濃度為20 ppm，若治療有效，可首先降低NO濃度至10 ppm，然後再降至5 ppm，最後按5 ppm、4 ppm、3 ppm、2 ppm、1 ppm的梯度逐漸下調NO的吸入濃度，直至撤離，一般應用時間為3~5 d。
西地那非（Sidenafil）：內源性NO引起肺血管擴張，在很大程度上取決於肺小動脈血管平滑肌可溶性環磷酸鳥苷（cGMP）的增加，其機制是，內源性NO激活cGMP依賴性蛋白激酶，引發鈣敏感鉀通道開放，促使細胞去極化，減少鈣離子內流，最終導致血管平滑肌鬆弛[12,13]。可通過特異性的磷酸二酯酶5（PDE-5）對cGMP進行滅活，故抑制PDE活性可提高cGMP含量，這與NO治療具有協同作用[14]。在PDE-5抑製劑中，西地那非的應用和相關研究較多，將西地那非試用於新生兒，結果顯示其可選擇性擴張肺血管。有研究者通過隨機雙盲對照試驗對口服西地那非[1 mg/kg，每6小時1次（q 6h）]治療PPHN進行研究，結果顯示，西地那非組患者的氧合明顯改善，病死率降低，後因安慰劑組患者的病死率太高該項研究被迫終止（安慰劑組5/6 對 西地那非組1/7）[14]。著名的新生兒藥物手冊從2006年開始收錄西地那非，並詳細介紹了該葯的使用方法（口服：0.3~1 mg/kg，q 6~12h），提出在NO吸入治療或其他治療手段無效時或無條件使用NO時，可使用西地那非治療PPHN，也可將該葯作為一種標準的治療方法[15]。
米力農（milrinone）：米力農是第二代PDE抑製劑，其可使細胞內cAMP增加，並發揮正性肌力作用、舒張外周血管、減少左心負荷等以增加心輸出量，常用於兒童心臟術後。有對照試驗納入新生兒病例進行研究，結果顯示，米力農可有效治療難治性PPHN[16]。但也有報告顯示米力農具有不良反應，一項隨機對照研究顯示，米力農可引起早產兒心率增快及平均血壓下降[17]。既然靜脈應用米力農可導致低血壓等不良反應，所以研究者新近開始進行吸入療法治療肺動脈高壓的相關研究。動物實驗結果顯示，米力農吸入治療可降低充血性心力衰竭大鼠的肺動脈壓[18]。米力農吸入設備並不複雜，且費用較低、無毒性代謝產物，是治療PPHN的的可選方法之一。
PS：保持肺的最佳擴張狀態是機械通氣治療PPHN的關鍵所在。通氣不足可引起肺間質牽力下降，繼而導致肺泡萎陷，功能殘氣量下降；而肺泡過度擴張可導致血管受壓。因此均一的肺擴張、合適的通氣/血流比（V/Q）與PPHN治療的關係密切。PS可使肺泡均一擴張，肺血管阻力下降，進而顯示其療效，聯用PS可縮短機械通氣時間[19,20]。
ECMO治療：常規治療如機械通氣、PS應用、高頻通氣、NO吸入等無效時，可使用嚴重PPHN的終極治療手段ECMO進行治療；國外已將ECMO應用於新生兒、兒童和成人近40年。目前，EMCO技術獲得長足進步，其救治PPHN所致新生兒呼吸衰竭的成功率達81%左右[21,22]。ECMO的適應證為：① 胎齡大於33周或體重大於2 kg；②應為肺部可逆性疾病；③ 無顱內出血及出血性疾病；④ 機械通氣時間應
4. 小結（此處內容略）
TAG:兒科學大查房 |