糖尿病腎病核心教程

糖尿病腎臟病變（Diabetic kidney disease，DKD）和糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是終末期腎病（ESRD）的主要原因。在美國，30% ~ 50% 的 ESRD 由糖尿病（DM）引起。但值得注意的是，只有 30% ~ 40% 的 DM 患者患有 DN。

美國亨利福特醫院腎臟病與高血壓科的 Kausik Umanath 教授和范德堡大學醫學中心腎臟病與高血壓科的 Julia B. Lewis 教授在 AJKD 雜誌近期推出的系列課程中概述並詳細討論了 DN 的流行病學、病理生理學、診斷和治療的相關知識，為腎臟病學的受訓人員提供專業核心知識。

流行病學

DKD 的腎功能減退可能由許多不同的原因導致，包括高血壓性腎硬化和未知的急性腎損傷等。DN 是一種診斷，指的是因 DM 對腎臟的影響導致 DM 患者的腎臟中出現特定的病理結構和功能變化。這些變化導致以蛋白尿、高血壓和腎功能漸進性降低為特徵的臨床表現。

DN 具有多基因遺傳和家族聚集特徵，並因種族和民族而異。正在進行的研究試圖鑑定與 DN 發展相關的特定遺傳因素和基因。但是由於其非簡單的孟德爾遺傳特徵和在不同人群中基因間相互作用的差異，幾個確定的候選基因，包括葡萄糖轉運蛋白 2，轉化生長因子β和內皮型一氧化氮合成酶，尚未獲得公認。

病理生理學

糖尿病環境引起的糖基化終產物的產生和循環、生長因子的加工以及血液動力學和激素的變化，導致活性氧和炎症介質的釋放，會引起腎小球超濾、腎小球高血壓、腎肥大和腎小球組成改變，臨床表現為蛋白尿和高血壓。病理學上，腎臟發生多種改變，包括細胞外基質沉積（主要是系膜）、腎小球基底膜增厚、增殖改變和腎小管萎縮，最終導致間質纖維化和腎小球硬化。

糖尿病腎病的病理生理學

腎組織檢查顯示腎小球基底膜增厚和系膜擴張。DN 的典型病理損害是結節性的，結節通常是無細胞，並且通過過碘酸 - 希夫染色呈陽性，但僅有 10%?50% 的 DM 患者行腎活檢檢查。更常見的是瀰漫性腎小球病變，其特徵在於瀰漫性系膜基質擴張。

糖尿病腎病病理圖

值得注意的是，在其他疾病狀態，如膜增生性腎小球腎炎、澱粉樣變性和輕鏈沉積疾病中可以看到類似於結節性和瀰漫性病變。因此，特異性染色、免疫熒光染色、電子顯微鏡檢查結合患者的臨床病史將有助於診斷。

自然病史

Kussman 等人基於研究發現，在 T1DM 診斷後 11 ~ 23 年出現蛋白尿，在 13 ~ 25 年後血清肌酐開始增加，在 18 ~ 30 年後發展為 ESRD。而更加敏感的尿白蛋白排泄檢測發現，在 DM 診斷後 5 ~ 10 年，大多數患者在發生大量白蛋白尿（>300 mg/g 肌酐）之前就存在微量白蛋白尿（30~300 mg/g 肌酐）。

微量白蛋白尿和大量白蛋白尿分別被 KDIGO 指南稱為 A2 和 A3。縱向研究 T2DM 患者的自然病史與 T1DM 患者基本相同。但是，T2DM 患者的發病時機很難評估，在診斷之前，患者可能就已經出現蛋白尿，並且腎活檢有 DN 病變。另外，大血管併發症可以發生在 T2DM 患者病程中的任何時刻，而 T1DM 患者發展為晚期腎病才明顯。

腎功能惡化和 DN 進展的最大預測指標是蛋白尿。

根據對 20 世紀 80~90 年代進行的 T2DM 患者的隊列分析發現，心血管死亡比 ESRD 更頻繁。然而，最近研究顯示，ESRD 的風險顯著高於心血管死亡和全因死亡率。這可能說明旨在減少 DM 或心血管疾病併發症的多種療法，已經充分降低了大血管併發症的發生率，從而使更多的患者進展至 ESRD。

最近有報道指出，儘管活檢證實為 DN，但高達 25% 的 T2DM 患者和腎功能減退的患者很少或沒有蛋白尿。造成這種變化的原因尚不清楚。可能和長期 RAS 抑製劑治療、未診斷的急性腎損傷或影響前述傳統自然史的其他因素有關。

終末期腎病風險與 eGFR 降低和 ACR 增加的關係

糖尿病腎病的診斷

對於伴有 DM 和腎病證據（例如蛋白尿、血尿或 eGFR 下降）的患者，最重要的是鑒別是否為 DN 合併其他腎臟疾病。

對於 T1DM 患者，自然病程和進展時間線有助於 DN 的診斷。在 T1DM 診斷之前 5 年或之後 25 年出現顯著白蛋白尿，發生 DN 的可能性降低。此外，95% 的 T1DM 和 DN 患者患有糖尿病視網膜病變，因此缺乏視網膜病變可能意味著不是 DN。由於眼科檢查不敏感，因此必須獲得 7 個視野的眼底照片並加強腎活檢。

對於 T2DM 患者，視網膜病變僅與約 60% 至 65% 的病例中的 DN 相一致。因此，缺失視網膜病變不會對 DN 的診斷產生高的陰性預測值。此外，T2DM 的發病一般是未知的，所以不能可靠地使用自然史時間線來輔助診斷。醫師需要通過包括病史、體格檢查以及實驗室和影像學檢查，以確定腎活檢是否有益。

關於什麼時候開展 DM 患者的腎活檢沒有正式的實踐指南。

糖尿病腎病的治療

DN 的治療可分為 4 大領域：

降低心血管風險

控制血糖

控制血壓

抑制腎素 - 血管緊張素系統（RAS）

降低心血管病風險

DN 患者必然有 DM，因此不僅具有較高的心血管疾病風險，而且有腎衰竭的風險。治療方法包括戒煙和降脂治療。由於這些治療方法對改變腎臟疾病療效的數據不足，本綜述不詳述。

控制血糖

對於 T1DM 患者，大型研究和循證醫學證據顯示，血糖控制對微血管併發症的有益作用是顯著且持久的。

對於 T2DM 患者，數據並不明了。最近的三項大型研究顯示，強化血糖控制對於心血管風險和腎臟沒有益處，除了 1 項試驗顯示白蛋白尿減少，但對保護腎功能並沒有益處。而 HbA1c 濃度接近 6.0% 時，3 項試驗都顯示強化血糖控制相關的低血糖事件增加。因此，強化血糖控制至 HbA1c 水平為 7.0% 可防止微血管（非大血管）併發症（UKPDS），但是目前還不清楚進一步降低 HbA1c 水平是否有用，特別是對於腎病的預防。

根據現有證據，早期患者應該強化血糖控制，目標是 HbA1c 水平為 7.0%，以減少微血管併發症和 DN 進展。任何進一步降低的益處都未經證實，並可能使患者處於低血糖事件的風險中。這與目前的美國糖尿病協會（ADA）和 KDOQI 臨床實踐指南一致。

控制血壓

根據現有證據，顯著降低血壓對於 DN 患者的治療非常重要。心血管事件發生率和腎臟事件發生率隨著血壓升高而增加，隨著治療而降低。

目前的 KDOQI 指南推薦目標血壓

抑制腎素 - 血管緊張素系統（RAS）

RAS 抑制已被證明是減緩 DN 進展的最有效的單一療法。現有證據支持使用 RAS 阻斷劑治療 DN 患者，以減緩 DN 進展和額外的血壓控制。雖然 RAS 阻滯劑對降低蛋白尿有效，但其不良事件（高鉀血症、急性腎損傷和心血管事件增加）以及無法預防 ESRD 的特性，阻礙了其使用。

新興療法

目前已經嘗試針對多種損傷分子機制（包括炎症、纖維化和細胞外基質沉積）的多種療法，但迄今取得成功者極少。

使用第三代鹽皮質激素受體拮抗劑（曲格列酮）90 天，可減少 DN 的蛋白尿，並且沒有顯著的安全性問題。正在進行的臨床試驗將確定白蛋白尿的減少是否會有效預防 DN 發展和 ESRD 發展。

鈉葡萄糖協同轉運蛋白 2（SGLT2）抑製劑是已批准用於治療糖尿病的相對較新的藥物。其作用機制是阻斷近端小管中的葡萄糖和鈉攝取，從而產生鈉尿和糖尿排泄。近日，以心血管安全性為目的的兩項研究（EMPA-REG 和 CANVAS）顯示，SGLT2 抑製劑可顯著減少心血管疾病的危險，還顯示 SGLT2 抑製劑對腎臟結局有積極影響，但這些是在評估心血管安全性的試驗中是次要結果。目前有多項正在進行的腎臟結局試驗在研究 SGLT2 抑製劑對減緩 DN 進展的有效性。

最後，目前正在研究的用於治療 DN 的其他干預措施還包括降低尿酸和碳酸氫鹽水平。

治療的其它注意事項

除了降低心血管風險、控制血糖、控制血壓以及抑制 RAS 之外，在 DN 患者的治療中還有一些獨特的問題需要考慮：

（1）30% 到 45% 的胰島素被腎臟代謝並清除。因此，隨著腎功能降低，胰島素持續作用時間更長，使患者處於低血糖發作的危險中；

（2）大多數口服降血糖藥物被腎代謝和清除。因此，隨著腎功能降低，這些藥物和胰島素的劑量通常必須降低；

（3）如果發生低血糖症，可能需要持續較長時間，因此需要住院觀察；

（4）二甲雙胍禁用於 eGFR

（5）許多較新的口服和注射糖尿病藥物應注意劑量調整，這些新葯中有兩類，即二肽基肽酶 4（DPP-4）和 SGLT2 抑製劑，已經證實了心血管疾病的益處。因此，應該熟悉這些藥物及其在腎功能減退的患者中的劑量；

（6）IV 型腎小管性酸中毒在 DM 患者中常見。因此，任何腎功能水平的 DN 患者都有高血鉀和代謝性酸中毒的風險。這種特定的腎小管運輸缺陷可以用低鉀飲食、利尿劑和補充鹼來治療。治療這種疾病對於這些患者能夠接受持續不間斷的 RAS 阻斷藥物療法至關重要，否則這些藥物會因高鉀血症而劑量受限或完全排除；

（7）碘化放射造影劑、容積減少或非甾體抗炎葯，會使 DN 患者發生急性腎損傷的風險增加；

（8）DM 也是動靜脈瘺成熟失敗的已知風險因素。與所有 4 期 CKD 患者一樣，透析通路規劃至關重要。

看完這些最新的知識點，做幾道題目來挑戰一下自我吧！

問題一：

52歲女性，1年前診斷為2型糖尿病，3個月前發現蛋白尿，有家族史。體格檢查顯示血壓為140/95 mmHg，眼底檢查正常，其他無明顯表現。 實驗室研究顯示血清肌酐濃度為0.9mg / dL（79.6μmol/L），尿液分析顯示蛋白質（3+）具有不顯著的沉積物。

問題二：

一名患有2型糖尿病的48歲肥胖非裔美國女性。目前每天使用二甲雙胍500 mg，每日兩次，賴諾普利20 mg。血壓為129/74 mm Hg，體檢結果無其他表現。主要實驗室結果包括：鉀，4.7 mEq / L，血清肌酐，0.9 mg / dL（79.6μmol/L）；白蛋白-肌酐比率，400mg / g；和糖化血紅蛋白（HbA1c），9.1％。

問題三：

一名52歲的2型糖尿病患者伴白血病並發視網膜病變、神經病變和CKD 3期。 目前每天用胰島素和40 mg賴諾普利治療。 BP為150/95 mm Hg，檢查結果無其他表現。主要實驗室值包括：血鉀，4.7 mEq / L；血清肌酐，1.5 mg / dL（132.6μmol/L）；白蛋白-肌酸酐比率，800mg / g；和HbA1c 7.1％。

問題四：

一名45歲的非裔美國男子在腎臟病診所進行初步評估。他有2年的2型糖尿病，並且控制得很好。他還報告了過去5年的高血壓，並且一直處於良好的控制之下。 BP是135/75 mm Hg。體檢發現脛骨中部以下水腫（1+），無其他表現。使用二甲雙胍 1000 mg bid 以及 氯噻酮 25 mg qd 控制血壓。主要實驗室值如下：血鉀，4.1 mg / dL；血清肌酐，1.3 mg / dL（114.9 μmol/L）；白蛋白-肌酐比率，1257mg / g和HbA1c 6.9％。

答案見下期

參考文獻：

Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum 2018. AJKD.2018.Feb.

編輯 | 徐德宇

題圖 | shutterstock

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