計算機輔助研製人工抗菌肽可以幫助戰勝耐葯細菌

藉助計算機演算法，研究人員開發出比自然界更為強大的肽。

在過去幾年中，許多細菌菌株已經對現有抗生素產生抗藥性，甚至產生了能對抗幾乎所有抗生素的超級耐葯菌，而抗生素庫中添加的新葯卻很少。人們正在這場對抗細菌的戰爭中慢慢處於下風。

為了解決這個日益嚴重的公共衛生問題，一些科學家正在探索抗菌肽—一種在大多數生物體中發現的天然存在的肽。其中大部分功能不足以抵禦人類感染，所以研究人員正試圖研究出新的更有效的版本。

麻省理工學院和巴西利亞天主教大學的研究人員現在已經開發出一種簡化的開發此類藥物的方法。他們的新策略依賴於模仿自然進化過程的計算機演算法，已經產生了一種成功殺死小鼠細菌的潛在候選藥物。

「我們可以使用計算機為我們做很多工作，作為新的抗菌肽序列的發現工具，」MIT博士後和Areces基金會研究員Cesar de la Fuente-Nunez說。「這種計算方法的成本效益更高，效率更高。」

巴西利亞天主教大學的De la Fuente-Nunez和Octavio Franco以及Dom Bosco是該論文的相應作者，該論文出現在4月16日的Nature Communications雜誌上。麻省理工學院電氣工程與計算機科學副教授，生物工程專業的蒂莫西魯也是其中一位作者。

人造肽

抗微生物肽以許多不同的方式殺死微生物。它們通過破壞細胞膜進入微生物細胞，一旦進入細胞，它們就會破壞DNA，RNA和蛋白質等細胞結構。

在尋找更強大的人工抗菌肽時，科學家通常會合成數百種新的變體，這是一個費時費力的過程，然後針對不同類型的細菌進行測試。

De la Fuente-Nunez和他的同事們想找到一種方法來讓計算機完成大部分的設計工作。為了實現這一點，研究人員創建了一個計算機演算法，其中包含了與達爾文的自然選擇理論相同的原理。該演算法可以從任何肽序列開始，生成數千種變體，並測試它們以獲得研究人員指定的期望特性。

「通過使用這種方法，我們能夠探索許多更多的肽，而不是由我們手動完成這些。然後，我們只需要篩選計算機能夠瀏覽的整個序列的一小部分，「de la Fuente-Nunez說。

在這項研究中，研究人員從番石榴種子中發現的抗菌肽開始。這種肽，稱為Pg-AMP1，僅具有較弱的抗微生物活性。研究人員告訴演算法選定的肽序列有兩個功能，可幫助肽穿透細菌膜：形成α螺旋和一定疏水性的傾向。

演算法生成並評估了數以萬計的肽序列後，研究人員合成了最有希望的100個候選物，以測試在實驗室菜中生長的細菌。表現最出色的是guavanin 2，含有20種氨基酸。與富含氨基酸甘氨酸的原始Pg-AMP1肽不同，瓜氨酸富含精氨酸，但只有一個甘氨酸分子。

更加強大

這些差異使guavanin 2更為有效，特別是針對一種稱為革蘭氏陰性的細菌。革蘭氏陰性菌包括許多最常見的醫院獲得性感染的物種，包括肺炎和尿路感染的細菌。

研究人員檢測了一種革蘭氏陰性細菌銅綠假單胞菌引起的皮膚感染的小鼠guavanin 2，發現它比原來的Pg-AMP1肽能更有效地清除感染。

加州理工學院化學工程助理教授米哈伊爾夏皮羅說，「這項工作非常重要，因為需要使用新型抗生素來克服日益增長的抗生素耐藥性問題」，他沒有參與此項研究。「作者採用一種創新的方法來解決這個問題，通過計算機設計抗菌肽，採用"in silico"進化演算法，該演算法根據已知與有效性相關的一組性質對新肽進行評分。他們還進行了一系列令人印象深刻的實驗，證明所得到的多肽具有抗生素所需的特性，並且至少在一種小鼠感染模型中起作用。「

De la Fuente-Nunez及其同事現在計划進一步開發可用於人類使用的guavanin 2，他們還計劃使用他們的演算法尋求其他有效的抗菌肽。目前還沒有人工抗菌肽被批准用於人類患者。

「英國政府委託編寫的一份報告估計，到2050年，耐葯細菌每年將殺死1000萬人，因此，從科學角度和全球角度來看，提出新方法來生成抗菌素都引起了巨大的興趣。」de la Fuente-Nunez說。

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