Nature重磅揭秘：「瘦素」為何有助減肥？魔剪CRISPR破解20年謎題

圖片來源：Pixabay

這一重磅成果於4月18日在線發表在《Nature》期刊。來自於塔夫茨大學醫學院的神經科學家利用「魔剪」技術CRISPR，在小鼠下丘腦區域找到一個神經迴路，證實其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶標。與此同時，他們還揭示了leptin抑制食慾的兩種不同機制。

doi:10.1038/s41586-018-0049-7

圍繞leptin的謎題

雖然圍繞leptin的研究已經為肥胖、糖尿病問題帶來了改變，但是該分子的臨床應用仍然有限。

一直以來，科學家們都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潛力。當leptin或者受體失調，容易引發暴飲暴食，從而增加肥胖、2型糖尿病的風險。然而，額外補充leptin卻不能治療這類疾病，因為大多數肥胖者都屬於leptin抵抗體質（原因未知），所以限制了leptin的臨床前景。

雖然leptin受體在多種神經細胞中表達，但是多年的研究幾乎未曾找到響應leptin分子機制的特定神經元。是否存在這一類特殊神經元？科學界對此一直存在爭議。

「如果找不到leptin作用的真正靶點，研究將很難開展。」 塔夫茨醫學院神經科學助理教授Dong Kong表示道，「現在，我們的研究回答了最大的疑點——leptin如何工作？leptin抵抗如何形成？這些解答有助於leptin成為一種更有臨床意義的分子，用於抵抗肥胖、糖尿病。」

顛覆主流觀點

在尋找leptin作用目標的過程中，Dong Kong團隊抓住了一個被忽視的發現——leptin以獨立於胰島素的方式糾正1型糖尿病，從而成功繞過了leptin敏感性的問題。他們以成年小鼠（不肥胖）為模型，利用鏈脲佐菌素（streptozotocin，破壞胰腺細胞、阻止胰島素、leptin表達）誘導糖尿病，並記錄患病小鼠的大腦活動。

結果顯示，小鼠下丘腦中的AgRP神經元（一類飢餓敏感細胞）非常活躍。研究人員推測，由鏈脲佐菌素誘導的leptin缺乏會激活AgRP神經元。隨後的研究也證實了這一假設——瘦素可以抑制AgRP神經元，並迅速扭轉糖尿病！

事實上，AgRP神經元被認為是leptin的直接靶點並不是「新鮮事」。很早之前就已有這一假說，但是因為科學家們利用當時流行的Cre-LoxP基因編輯技術敲除AgRP神經元中的leptin受體，並沒有出現類似於leptin缺失引發的肥胖或者糖尿病問題。所以，多數科學家放棄了這一觀點。

現在，Dong Kong團隊重燃信心，他們利用CRISPR基因編輯技術特異性敲除年輕成年小鼠的AgRP神經元leptin受體，出現了不一樣的結果：AgRP神經元缺失leptin受體後，小鼠容易發生肥胖和糖尿病問題，同時很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的積極作用。

這意味著，AgRP神經元確實是調控leptin作用的主要細胞。

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Leptin抑制AgRP 神經元的機制

除了揭示leptin作用的主要目標，Dong Kong團隊還回答了一個關鍵問題，即leptin抑制AgRP 神經元的機制。他們共發現了兩種不同的通路：

1）pre-synaptic機制，大腦中重要的抑制性神經遞質GABA負責調控AgRP神經元，從而影響leptin對於攝取食物的緊急響應。

2）post-synaptic機制，對ATP敏感的鉀離子通道是leptin作用於AgRP神經元（旨在調控血糖、能量平衡）的關鍵元素。

這一系列結果有助於找到引發肥胖、leptin抵抗等問題的分子機制，從而為治療提供新的發現和思路。

責編：悠然

參考資料：

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