中山大學趙萌組等合作發現巨核細胞調控造血幹細胞新機制

DOI: 10.1084/jem.20171477

本文轉載自「BioArt」。

造血幹細胞（HSC）的靜息期對其乾性維持和損傷修復意義重大，並且骨髓微環境對HSC靜息期維持有關鍵調控作用【1，2】。之前報道發現，骨內膜、血管、間充質幹細胞【3，4】、Schwann神經細胞【5】以及巨核細胞【6，7】均在HSC靜息期維持中發揮了重要作用。然而，骨髓微環境實現HSC靜息期調控過程中眾多微環境細胞間的相互關係還不清楚。比如：各種微環境細胞是各自維持了一種功能特異的HSC亞群還是HSC會在各種不同的微環境細胞間隨機分布、自由穿梭？以及各種微環境細胞間是獨立發揮作用還是會協同作用共同實現對HSC的調控？這些問題也是HSC微環境研究領域各種爭論的起源和焦點。

4月19日， 中山大學趙萌教授、蔣琳加研究員和美國密蘇里大學康迅雷教授、西南醫學中心ChengCheng Zhang教授合作在Journal of Experimental Medicine 雜誌發表了題為「SHP-1 regulates hematopoietic stem cell quiescence by coordinating TGFβ signaling」的論文。在這項最新的研究中，合作團隊深入剖析了骨髓微環境調控HSC靜息期維持的細胞和分子機制。

趙萌教授之前發現巨核細胞可以通過分泌TGFβ信號維持HSC的靜息期【7】，之後康迅雷教授發現含有ITIM結構域的LAIR1受體調控白血病發病，並提示其下游的磷酸酶SHP-1可能參與了白血病幹細胞的維持【8】。此合作工作發現HSC表面的TGFβ受體（TβRI）也含有ITIM結構域並於SHP-1相互作用，並進一步通過體內功能實驗發現SHP-1是TGFβ信號通路下游調控HSC靜息期維持的關鍵分子。然而更有意思的是，研究團隊發現pSHP-1+HSC更傾向於定位在巨核細胞周圍。這個發現闡明了骨髓微環境調控HSC異質性的分子機制，也就是巨核細胞周圍有局部的高TGFβ信號並且維持了一群pSHP-1陽性並處於靜息期的HSC亞群。同時，近期愛因斯坦醫學院Paul Frenette教授剛剛報道VWF陽性的造血幹細胞定位於巨核細胞周圍，並受巨核細胞微環境所調控【9】。值得一提的是，早在2014年Paul Frenette課題組和linheng Li課題組（趙萌教授為第一作者）同時報道了巨核細胞對HSC的調控作用【6，7】。現在又先後揭示骨髓中巨核細胞微環境調控HSC異質性的分子標記和調控機制。

圖片來源：Journal of Experimental Medicine

同時巨核細胞雖然產生絕大部分骨髓TGFβ1，但他們均處在一種前體形式（latent form），如需發揮作用需要被轉化成活化態（active form）。實現這種轉化的是骨髓中的Schwann神經細胞【5】。因此，研究團隊又進一步深入研究了巨核細胞和Schwann神經細胞之間的定位關係。經過數學統計模型發現，骨髓中巨核細胞和Schwann神經細胞具有非常緊密的相關性，並且HSC更傾向於定位在巨核細胞和Schwann神經細胞相交叉的位置。這第一次證明了骨髓微環境不同細胞之間協同調控HSC機制的存在，並希望以此為切入點為解決HSC微環境領域的爭議提供新的視角。

趙萌簡介

第12批青年千人計劃入選者，中山大學，教授，博導。博士師從上海交通大學醫學院陳國強院士，博後導師為華人幹細胞專家Linheng Li教授，長期致力於造血幹細胞骨髓微環境研究，在Nature、Nature Medicine、Cell Stem Cell、Blood、JEM等學術期刊發表論文20 余篇。先後獲得基金委面上項目、重大研究計劃（培育項目）、科技部幹細胞重點專項課題、廣東省珠江人才創新團隊支持、中山大學青年教師重點培育等項目資助。

參考文獻：

1 Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505, 327-334, doi:10.1038/nature12984 (2014).

2 Mendelson, A. & Frenette, P. S. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration. Nat Med 20, 833-846, doi:10.1038/nm.3647 (2014).

3 Acar, M. et al. Deep imaging of bone marrow shows non-dividing stem cells are mainly perisinusoidal. Nature 526, 126-130, doi:10.1038/nature15250 (2015).

4 Kunisaki, Y. et al. Arteriolar niches maintain haematopoietic stem cell quiescence. Nature, doi:10.1038/nature12612 (2013).

5 Yamazaki, S. et al. Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche. Cell 147, 1146-1158, doi:10.1016/j.cell.2011.09.053 (2011).

6 Bruns, I. et al. Megakaryocytes regulate hematopoietic stem cell quiescence through CXCL4 secretion. Nat Med 20, 1315-1320, doi:10.1038/nm.3707 (2014).

7 Zhao, M. et al. Megakaryocytes maintain homeostatic quiescence and promote post-injury regeneration of hematopoietic stem cells. Nat Med 20, 1321-1326, doi:10.1038/nm.3706 (2014).

8 Kang, X. et al. The ITIM-containing receptor LAIR1 is essential for acute myeloid leukaemia development. Nature cell biology 17, 665-677, doi:10.1038/ncb3158 (2015).

9 Pinho, S. et al. Lineage-Biased Hematopoietic Stem Cells Are Regulated by Distinct Niches. Dev Cell 44, 634-641 e634, doi:10.1016/j.devcel.2018.01.016 (2018).

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