一人一本暢銷書，這三位大牛最近又發表了一篇人體微生物組研究綜述
「微生物對人體的免疫系統、內分泌系統、和神經系統等相關的疾病都有著密切的關係；微生物對生命早期的免疫系統的建立和完善也有重大幫助；抗生素濫用會改變我們人體微生物組成，從而引發各種疾病；未來有望利用微生物組預防和治療多種人體疾病……」
作為微生物領域工作者，我們對此深以為然，然而這種認識的普及程度其實並沒有那麼的高，普通大眾對於人體微生物組的了解依然不足。
加州大學聖地亞哥分校教授Rob Knight 、芝加哥大學教授Jack A Gilbert、紐約大學教授Martin J Blaser，這三位微生物組學家為微生物組知識的普及做出了自己的貢獻。他們每人寫了一本關於微生物的科普書籍，基於嚴謹的科學研究，同時又保證內容的生動易懂，引起了大眾對微生物的興趣，推動了微生物知識的普及，如今這三本著作均已成為世界級的科普暢銷書。
今天就讓我們來了解一下三位科學家及其科普著作。
Rob Knight
微生物生態學家，加州大學聖地亞哥分校教授。對於Rob Knight我們已經是非常熟悉了，之前也多次提到過這位微生物組大咖（點此了解更多信息）。他的著作《Follow Your Gut》，文字通俗易懂、風格輕鬆幽默，給人們呈現了一個神奇的微觀世界——人體微生物組。
《Follow Your Gut》簡介
隨著科技的快速發展，科學家對我們人體的研究也進入了一個新的時期，我們對自己的身體的了解越來越深入，尤其是發現我們身體里還有一大批的微觀生命存在，這些生物的數量龐大到我們難以想像，分布在身體幾乎任何角落：皮膚、口腔、肺、腸道、生殖道等。這些生命雖然微小，但是它們的作用比我們想像的要大，幾乎關係著人類健康的方方面面，甚至連性格也受其影響。還有一些困擾人們問題，比如為什麼有的人特別招蚊子？生活在郊區的孩子為什麼比城裡孩子的微生物多樣性高？這本書就給我們解釋這樣的問題，當然，內容遠不止這些，更主要是為了給大眾呈現微生物獨特的一面，讓大眾了解我們人體的微生物。
Jack A. Gilbert
芝加哥大學微生物中心主任。Gilbert的研究主要集中在微生物生態系統的進化和代謝研究。 他的主要興趣是使用組學技術捕獲微生物生態系統中的縱向特徵，然後模擬這些相互作用與環境變數之間的關係，探究微生物組與人類疾病的關係。他根據多年的科研經驗和知識積累，撰寫了《Dirty is Good》一書，給大眾傳遞了一個看似與常理相違背的觀念：臟其實是好事。
《Dirty is Good》簡介
本書主要講述人體免疫系統與微生物組之間的相互作用。作者強調，目前許多非傳染性疾病都是自身免疫性病。高糖和高脂飲食、過度使用抗生素以及一些錯誤的醫療實踐已經將腸道微生物群體歪曲為炎症反應的罪魁禍首，這其實是具有誤導性的。父母總希望孩子能處在一個乾淨的環境里，頻繁地給孩子消毒。 Gilbert表示，污垢實際上對嬰兒及其免疫系統有益，微生物對生命早期免疫系統的建立和完善有非常大的幫助。 所以，當奶嘴掉地上了，撿起來，舔一舔，讓它回到寶寶的嘴裡。
Martin J. Blaser
紐約大學醫學院教授，紐約大學人體微生物組項目主任，美國藝術與科學院院士。他在微生物與傳染病的研究方面有很高的造詣。工作主要集中在幽門螺桿菌，彎曲桿菌屬，沙門氏菌，炭疽芽孢桿菌與疾病的關係，以及人類微生物組的研究，推動了微生物組的發展，被《時代》雜誌評為全球最具影響力的100人之一。他著作的《Missing Microbes》已成為一本全球現象級暢銷書。
《Missing Microbes》簡介
在過去的幾十年里，由於濫用抗生素及剖宮產，我們在不經意間已經傷害了與人類協同演化了數十萬年之久的「微生物朋友」。這擾亂了人體內微生物的穩態，打破了人體與微生物之間的平衡，進而危害了孩子的代謝、免疫和認知能力。80後、90後的新手父母們不禁思索——應該如何防止抗生素的濫用，從而讓孩子們健康成長？
在書中，Martin Blaser博士重新回到發現抗生素、開創了藥物的黃金時代，然後描述了過度使用這些看似奇蹟的藥物對我們人體產生的危害，Blaser稱之為現代社會的「瘟疫」：肥胖，哮喘，過敏，糖尿病和某些形式的癌症。 令人震驚的是，美國兒童在二十歲前平均接受了十七次抗生素治療。 同時，剖腹產使嬰兒與其母親的微生物群失去重要聯繫。 這本書不僅講述了他的理論觀點，還指導了我們該做什麼，以避免將來發生更嚴重的健康問題。
三位科學家在科普之路行走的同時，當然不會捨棄自己的科研工作。近日，這三位大牛共同參與，在Nature Medicine上發表綜述，對人體微生物組的研究現狀做了剖析。我們在此作出解讀，以饗讀者。
文章解讀
摘要：我們對人體微生物組和疾病（包括肥胖，炎症性腸病，關節炎和自閉症）之間關係的理解正在迅速加深。 人體微生物組DNA測序的通量和準確度的改進，轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和免疫組學的分析以及模型系統中的實驗都大大提高了我們理解疾病和健康狀態下微生物組的結構和功能的能力。 然而，許多挑戰依然存在。 在這篇文章中，將重點放在人體研究上以描述這些挑戰，並利用現有知識迅速從關聯轉向因果關係，最終轉化為治療策略。
人類微生物組的研究現在已經到了一個關鍵的拐點。 我們正在從描述性和研究性轉向活性和機制研究，並在此基礎上開發新的臨床干預措施。這些進步也推動了轉化研究的蓬勃發展。不僅在學術研究方面，在市場上，包括所謂的「大型製藥公司」，都進在行著大量的收購和投資。 這種舉措推動了臨床微生物組學研究的發展，支持了個體化醫學革命。其中，癌症基因組測序成本的下降使得能夠快速確定個體中產生積極結果的精確治療方案，比如結腸直腸癌的檢測。
目前，我們已經擁有快速檢測微生物組特徵的能力，這為開發新的診斷生物標誌物和治療劑提供了機會，尤其是在癌症檢測和治療上。
文章對人體微生物組的研究現狀做了剖析，介紹和總結了微生物組與疾病關聯的科研現狀，期望從中可以探索臨床微生物組應用性研究的未來。
影響人體微生物組的因素
為了預防或治療目的故意改變微生物群或使用它來理解特定的醫療狀況，首先必須理解影響其組成的因素。在這裡我們對這些影響因素進行一個簡要的總結。
身體部位
當對比大量人群特定身體部位的微生物群時，就可以看出微生物的多樣性是統一的，而不是毫無規律的。在人類發展過程中，人體微生物群遵循身體部位特定的影響，使得身體不同部位的微生物群「進化」出特定的結構。
例如，不同部位的皮膚微生物組成和結構表現出顯著的變化。皮膚的表面物理特徵對微生物群落的組成和結構方面發揮重要作用。這些因素也在塑造微生物組的個性化方面發揮作用，使得每個人在皮膚上形成獨特的微生物標誌。同樣，雖然人體口腔在長時間的物理作用下會影響微生物群落的組成，但口腔微生物群在每個人中仍然保持著相對獨特的特徵。人體腸道微生物組的縱向對比特徵表明，成人中的微生物群保持相對穩定並且每個人都是獨特的，這與生命的頭三年中的劇烈變化形成對比。基於其成員的相對丰度來定義微生物群，儘管可以作為鑒定某些病症的生物標誌物，但人類微生物組變異性使得對特定疾病狀態的鑒定還存在困難。
陰道微生物組具有與皮膚微生物組相似的穩定性，並且與腸道不同。在疾病狀態下將陰道微生物群分散歸類是可能的。無癥狀女性的陰道微生物群傾向於由單個乳桿菌種和多種其他厭氧分類群佔優勢。乳酸桿菌被認為通過發酵終產物降低陰道內的pH值而使宿主受益，從而降低外界微生物定殖或病原體侵入的可能性。
飲食
飲食與腸道微生物組的關係已經被廣泛研究。調節飲食來改變微生物組是大眾可接受的低風險干預的理想方式。如果你的腸道微生物組及其代謝產物已經顯示出致病病症，就可以嘗試這種新的治療策略。迄今為止的證據表明，長期飲食對腸道微生物組成有非常大的影響。有趣的是，由於微生物組介導的效應，相同飲食成分對血糖測量的影響可能因人而異。雖然我們知道微生物組可以影響瘦素（Leptin，一種由脂肪組織分泌的蛋白質類激素）濃度，因此可以影響食慾。一個懸而未決的問題是微生物群是否會影響飲食偏好，當這些飲食變化反過來改變微生物群時這可能導致正反饋循環。
抗生素
預計抗生素對所有微生物組的影響相對於其他因素而言是很大的，並且已經進行了初步研究以確定其影響。成人的腸道微生物組似乎對重複使用抗生素沒有彈性。相同的抗生素似乎會影響特定的微生物有不同的影響，這可能是由於不同的生長階段，代謝狀態造成的。 越來越多的證據表明，生命早期服用抗生素會對腸道微生物群產生深遠的影響，導致肥胖症的發生髮展，哮喘，炎症性腸病和一些其他疾病也是如此。
生活方式
生活方式也被認為對微生物組成有很強的影響。寵物的飼養與微生物組成有顯著的統計學相關性。在一項研究中，如果夫妻雙方有一條狗，則生活在一起的夫妻的皮膚微生物群更接近，但有趣的是，與一個小孩子生活並不會產生同樣的趨勢，因此，與沒有孩子的夫婦相比，有孩子但沒有狗的夫婦皮膚微生物群並不會產生顯著的相似。寵物的飼養和家畜接觸與哮喘風險降低有關。如果嬰兒在與這些環境接觸過程中遭到中斷，那麼患哮喘的風險可能會增加。如果發現這些結果是由微生物組造成的，而不是簡單地與微生物組相關，那麼這就可能給我們帶來潛在的微生物免疫激活治療策略。
其他生活方式特徵已顯示與微生物群的組成相關。例如，鍛煉似乎通過減少炎症影響微生物組的結構，這與細胞因子圖譜的變化相關。睡眠剝奪與腸道微生物組的變化相關：這類人群厚壁菌門與擬桿菌科的比例較高，並且與睡眠減少相關的科氏桿菌科和丹毒科的丰度會增加。壓力增加腸通透性，並與擬桿菌和放線菌的變化以及代謝物濃度和炎症標誌物的相應變化相關。
微生物組學菌株水平研究的重要性
宿主-病原體相互作用研究長期依賴於病原菌的純化培養，包括臨床分離菌株，並將這些病原體轉移到細胞、組織或動物身上進行干預研究。但是現在我們知道，環境中絕大部分的微生物都是不可培養的，而人類的腸道中生長著超過1000種微生物，微生物的培養方法可能已經無法適應當前的研究。但是這種方法仍然是非常有用的。 例如，最近的一項研究中，從人類腸道分離出53株細菌，並用於無菌小鼠的單細胞定植，發現這些即使很相近的菌株它們的免疫調節特性存在很大差異。某些菌株促進細胞因子的產生，而其他菌株則抑制細胞因子的產生。這些結果強調需要在菌株水平去分析和研究微生物活性，不只是在高層次的分類評估中，當擴展到更複雜的群落研究時，菌株水平的研究可能會揭示微生物和疾病之間的重要聯繫。
從人群研究中鑒定與疾病相關的菌株
基於群體的微生物組學研究與小鼠的機械實驗相補充，可以使用微生物與人類表型相關聯來鑒定細菌或化合物，然後可以在干預研究中測試細菌或化合物以揭示致病途徑。例如，研究不同類群腸道微生物的遺傳力時， Christensenella是高度遺傳的並且與低體重指數（BMI）相關。將來自該屬的菌株在實驗室中培養，然後移植到無菌小鼠中，與來自肥胖人的移植相比，這些小鼠體重顯著減少。
在微生物組研究中確定生物標誌物
一些機制性研究正直接在人類中進行。 在一個顯著的例子，研究荷蘭的500名歐洲血統的個體，作者測試了個體的血液在幾次抗原攻擊後產生細胞因子的能力，然後將它們與腸道宏基因組數據配對。數據表明，酵母白色念珠菌對宿主的TNF-α應答具有特別大的影響。該研究還涉及細菌中活躍的代謝途徑，如棕櫚油酸代謝，具有較低的全身炎症反應; 根據關聯數據預測，在用白色念珠菌攻擊時將棕櫚油酸添加至個體血液導致較低濃度的TNF-α，但IFN-γ應答未改變。這些類型的研究與具有天然存在的遺傳敲除或變異等位基因的人身上使用時尤其有用。
微生物標誌物研究對於精準醫學具有巨大潛力，也是將微生物組研究轉化為臨床實踐的相對簡單的方式。例如，從開創性的動物研究中，我們知道細菌益生菌（活細菌人為引入動物產生治療效果）可用於增強黑素瘤患者的免疫檢查點阻斷療法。黑素瘤患者的腸道微生物群已經可以作為診斷的生物標記，其可以預測患者是否具有阻滯引起的結腸炎風險。
這些前瞻性研究對於將微生物群落結構、功能和代謝產物與健康聯繫非常重要。
總結
潛力
微生物組學分析和所謂的微生物組關聯性（MWAS）分析正在通過提供更大的患者分層和疾病的新生物標誌物來革新臨床調查。隨著我們提高操縱微生物及其代謝的能力，我們將在未來十年內在患者護理方面取得重大進展。相關的組學工具已經在獨立開發，以更好地實現標準化和數據資源整合，提高我們理解人類系統中微生物動態的能力。納入微生物組的系統醫學方法正在迅速找到進入臨床研究的途徑，這就需要將傳統臨床統計學和流行病學同微生物生態統計學相結合。
這是一個充滿期待的新世界，生態學家和數據科學家正在融入臨床科室，這種模式轉變是實現微生物組醫學潛力轉化的必要先決條件。社會對改善醫療干預和預防策略的需求正在徹底改變臨床和商業世界。基礎和臨床轉化研究團體背負著重大責任，以確保我們的實驗設計穩健。其次，同樣重要的是必須保證技術上的進步，以確保我們有必要的工具來獲取所需的數據。我們還有很長的路要走，但是通過每一次的研究和嘗試，我們都會更加接近有效的診斷、治療和預防模式，以改善人類健康和抗擊疾病。
參考資料：Gilbert JA, et al. Current understanding of the human microbiome.Nat Med. 2018 Apr 10;24(4):392-400.
撰稿：張洪春
編輯：張洪春
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