Science：重磅！揭示一種新的線粒體保護機制-mitoCPR

作為一種細胞器，線粒體為細胞提供能量和許多必需的代謝物，如脂質、氨基酸、鐵硫簇和血紅素。所有線粒體功能都依賴於蛋白輸入到細胞器中，這是因為線粒體蛋白質組幾乎完全由核基因編碼。鑒於線粒體對細胞活力的至關重要性，當線粒體功能受損時，細胞中的細胞核作出反應並不令人吃驚。這些從線粒體到細胞核的信號傳導途徑包括mtUPR（mitochondrial unfolded protein response, 線粒體解摺疊蛋白反應），當線粒體蛋白摺疊存在缺陷時，它就觸發線粒體伴侶蛋白表達；UPRam（unfolded protein response activated by mistargeting of protein, 蛋白錯誤靶向激活的未摺疊蛋白反應）；mPOS（mitochondrial precursor over-accumulation stress, 線粒體前體過度堆積應激），當線粒體輸入受損時，它降低蛋白翻譯並誘導細胞質中的未輸入蛋白髮生降解。儘管線粒體輸入對所有線粒體功能是極其重要的，但是迄今為止，還沒有人描述過對蛋白輸入缺陷作出的反應，這種反應在這種應激下保護線粒體。

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aan4146

在一項新的研究中，為了確定細胞如何對線粒體蛋白輸入缺陷作出反應，來自美國麻省理工學院霍華德休斯醫學研究所的Hilla Weidberg和Angelika Amon首先在芽殖酵母中開發出一種系統來抑制這個過程。他們發現依賴於雙組分信號序列（bipartite signal sequence）在線粒體中定位的蛋白過度表達會抑制線粒體輸入並導致線粒體蛋白前體堆積。針對分裂的線粒體開展的蛋白酶保護測定和碳酸鹽提取測定揭示出這些未輸入蛋白堆積在線粒體表面上和被稱作轉位酶（translocase）的線粒體輸入通道中。

通過開發出這種特異性地抑制線粒體蛋白輸入的系統，這些研究人員研究了細胞對這種粒體蛋白輸入缺陷作出的反應。對過度表達含有雙組分信號的蛋白的細胞進行轉錄組分析鑒定一種與多重耐葯反應相關的基因表達模式。他們將這種反應稱為線粒體損害蛋白輸入反應（mitochondrial compromised protein import response, mitoCPR）。mitoCPR是由蛋白輸入缺陷但不是由線粒體呼吸衰竭等其他線粒體缺陷觸發的，而且它是由轉錄因子Pdr3介導的。他們們的分析結果進一步證實mitoCPR對在蛋白輸入應激期間保護線粒體是至關重要的。與野生型細胞相比，缺乏PDR3的細胞在蛋白輸入應激期間不會觸發mitoCPR，並且在這種細胞器表面上堆積著更高水平的未輸入蛋白。因此，當線粒體輸入得到恢復時，缺乏PDR3的細胞表現出線粒體呼吸功能下降和線粒體DNA丟失。這些研究結果也闡明了mitoCPR保護線粒體的機制。一旦細胞遭受線粒體輸入應激，Pdr3誘導Cis1表達。免疫共沉澱分析表明Cis1通過結合到轉位酶受體Tom70上，將AAA+三磷酸腺苷酶Msp1招募到移位酶上。在那裡，這兩種蛋白介導對無法輸入到線粒體中的蛋白的清除和蛋白酶體降解。

總之，這些研究人員在芽殖酵母中發現一種線粒體輸入監測機制。這種監測機制（即mitoCPR）在線粒體輸入受阻時被激活，從而誘導移除堆積在線粒體表面上的線粒體蛋白前體。在線粒體輸入應激期間，移除這些蛋白前體在維持線粒體功能中起著至關重要的作用。他們提出當線粒體輸入不堪重負（在需要線粒體區室快速擴張的情形下，這種情況就可能會發生）時，mitoCPR可能尤其重要。

參考資料：Hilla Weidberg, Angelika Amon. MitoCPR—A surveillance pathway that protects mitochondria in response to protein import stress. Science, 13 Apr 2018, 360(6385):eaan4146, doi:10.1126/science.aan4146

Cell：細胞治療領域觀察者

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