佟向軍：尋找破譯生命密碼的鑰匙
Vol.685
微訪談
尋找破譯生命密碼的鑰匙
博雅哥說
一個生命何以形成、自我複製並走向凋零？這或許是自然界中最神秘的問題，而在佟老師看來，遺傳學則是生命科學中最迷人的問題。在訪談所在的辦公室的牆上，有一串用記號筆寫下的字母。這串神秘字元是由三個鹼基組成的密碼子，它們決定了人體內蛋白質的合成以及人體最終的形態。
當佟老師為我介紹他的遺傳學實驗時，我感到生物學家就是這些生命密碼的破譯者。隨著訪談的深入，佟老師談到了將基因技術用於改善人類生活的可能。生物技術走嚮應用並非易事，需要面臨技術和觀念的雙重挑戰。最後，佟老師呼籲更多同學加入到生命破譯者的行列，共同推動生物學的發展，以科學造福人類社會。
圖為佟向軍老師與小編
我與普生課
Q：可以講講您是如何與「普通生物學」這門課結緣的嗎？
我1988年考入北大生物系，上的第一節課就是「普通生物學」。那個時候「普通生物學」還是生物系的專業課，開課的是戴堯仁教授。戴老師上課非常有意思，給我留下了很深的印象。當時生物系有細胞生物學和遺傳學兩個專業，我對遺傳學更感興趣一些，高考填志願時，我填報的也是北大的生物系遺傳學。我想可能每個人都或多或少對遺傳學感興趣吧，因為它關乎你是怎麼來的、為什麼你是你而不是另一個人這樣一些問題，而每個人都渴望認識自己。遺憾的是，北大沒有設立遺傳學博士點，當時我們學院唯一的院士翟中和老師也在細胞生物學教研室，因此三年級分專業時，我沒有選擇遺傳學，而是選擇了細胞生物學。我1998年博士畢業，正值北大百年校慶。當時有老師來對我做思想工作，希望我能留在北大。那時正是人才大規模流出的時候，出去的多，回來的少，學校千方百計地想留住人才。我在北大保留了一個職位，但還是想出去看看，於是畢業後就出國讀博士後。2002年我回國時，北大遺傳學青黃不接，老一輩教師退休了，新人一個也沒留下。當時講「遺傳學」這門課的是戴灼華老師。戴老師早就到退休年齡了，但因為後繼無人，只好重執教鞭。沒有辦法，只能由我來講授遺傳學，同時擔下了「普通生物學」這門課的教學任務。
Q：您對於這門課的設想是什麼？您是如何給非專業學生介紹生物學知識的？
我給這門課的定位不是科普，而是在確保專業性的前提下，把生命科學作為一個整體進行系統的介紹。這樣的講課方式不會面面俱到，但會把生命科學的知識相對完整地涵蓋進去。生命科學學院的專業課多數是專題課，比如細胞生物學、生物化學、遺傳學，沒有像「普通生物學」這樣具有通論性質的課，但現在許多老師也覺得應該為生物專業的學生開設這樣一門課，讓學生對生命科學有一個融會貫通的認識。這門課以生命的基本特徵為主線，從生命的基本化學成分講起，再到生命嚴整有序的細胞結構，然後上升到個體層面，介紹與遺傳、繁殖、衰老的相關知識，最後講生命的起源和演化。
除了這門課，我推薦感興趣的同學去選修教學實驗中心開設的「普通生物學實驗」。實驗課會涉及《普通生物學》中的大部分理論內容。生命科學是一門實驗科學，幾乎所有重要成果都是由實驗推動的。短短三四個小時的實驗課當然不能代替真正的科學研究的過程，畢竟在實際科研中，大部分實驗都是以天甚至以月計的。實驗課的目的更多是讓學生對課堂知識產生感性的認識，加深對於理論的理解。
Q：這門課的期中作業是參觀自然博物館，可以講講您布置這項作業的出發點嗎？
我布置的期中作業是參觀自然博物館並撰寫遊記。我給學生列了幾個有名的自然博物館，包括中國科學院的動物博物館，周口店的古脊椎動物博物館，白石橋的古人類博物館等。布置這項作業的出發點在於，現在生命科學已經深入到了微觀的分子領域，這門課絕大部分內容也是圍繞微觀的生物學展開的。微觀的生物學描述的是生命的共性，這些共性包括生命體共有的化學成分、細胞結構以及組織。而宏觀的生物學的知識，像動物學、生態學、物種分類，是放在這門課最後講的，而且所佔課時並不多。但實際上，人類認識生命是先從宏觀的認識開始的，有了宏觀的感性認識之後，才逐漸深入到微觀領域，這與我們課程的講授順序恰好相反。博物館展示了生命的多樣性，呈現了生物學中宏觀和差異的部分。參觀博物館是一個很好的機會，能夠讓學生領略到生物學的另一面，彌補了課堂講授的不足。
圖為國家動物博物館
我與遺傳學
Q：您目前的研究興趣是斑馬魚的基因篩選和基因組修改，可以簡要講講這項研究是如何開展的嗎？
我在美國時做的是細胞生物學方面的研究。隨著研究的深入，我逐漸體會到在細胞水平得到的很多結果並不能反映在個體水平上，兩者之間存在一個很大的鴻溝。我覺得還是在個體水平上作出東西來更能令人信服，也更有意義，所以我轉去做個體。我現在的研究與遺傳學更相關，通過修改斑馬魚同源重組中的基因組，研究斑馬魚心血管系統的發育，在此基礎上研究人類先天性心臟病的發病機理。
人類有大概1/5的出生缺陷是先天性心臟病，先天性心臟病大多是遺傳性的，即使是非遺傳性的心臟病，也是由於環境的作用影響了基因的表達，導致心臟在發育過程中出現了問題。歸根結底都是影響了基因。我們要回答的是：影響了哪些基因？是如何影響的？魚的心臟有一個心房和一個心室，與人類心臟的結構不同，但其發育的基本程序和人類心臟是類似的。通過研究魚的心臟發育，我們可以知道哪些基因發生缺陷能夠誘發先天性心臟病，哪些環境因素能導致基因的異常表達。
Q：為什麼選擇斑馬魚作為模式生物呢？
首先，魚與人類同屬脊椎動物，有著相似的發育模式。在魚身上可以找到人類的大部分基因，其功能也基本相似。當然，老鼠和人的親緣關係又比魚更近一層，但養老鼠的成本比養魚高很多；斑馬魚的幼魚是透明的，可以方便地在解剖鏡下觀看錶型，而老鼠是胎生動物，我們不能在它的胚胎期觀察它的發育情況。其二，斑馬魚的體型小，產卵量大；斑馬魚的性成熟期有三個月，雖說不是太短，但也不算太長。這些特點決定了斑馬魚是一種適合進行大規模的基因篩選的實驗動物。老鼠、大鼠、猴子也可以用於基因篩選，但很難組織大規模的實驗。最後，斑馬魚是最早被用於作為模式生物的魚類，我們對它的遺傳背景了解得最清楚。
Q：在科研過程中，您是否遇到過什麼困難？
在2008年之前，最大的技術瓶頸是很難在斑馬魚身上實現基因的定向突變。在2008、2009年的時候，出現了一種名叫鋅指核酸酶的基因編輯技術，成功攻克了這一難題。現在的新問題是，我們期望通過觀察定向突變基因所引起的性狀變化，來研究某個基因在斑馬魚發育中起到的作用。但在實驗中，當我們對基因做了定向突變後，個體的性狀通常不會發生任何改變。這種情況在我們的實驗中佔到了百分之七八十。我們推測，這是由於斑馬魚同人類一樣採取了一種調整型發育模式，當你移走了它的某個基因，其他基因可以代替這個基因的功能，導致我們看不到任何錶型。換句話說，斑馬魚基因具有代償功能。相比之下，用果蠅做實驗就容易得多，因為果蠅採取的是一種鑲嵌型發育，每個基因各司其職，將它移除後沒有別的基因可以代替它的功能。從遺傳學的角度上看，果蠅基因的可塑性差，進化程度較低，但對科學研究來說，這恰恰是果蠅作為模式生物的一個優點。
圖為斑馬魚
我與生物學
Q：您認為生物學最大的魅力在哪裡？
最大的魅力在於，生物學是與我們每個人息息相關的。人本身就是生物，人總想了解自己是什麼樣的。另一方面，人類對於自己幾乎一無所知，有太多東西需要探索，人往往對於未知的、神秘的東西更感興趣。我們對於生命的了解是如此之少，以至於根本就不知道生物學已經進展到哪一步了，研究得越是深入，越會發現自己的無知。我們根據已有的假設進行實驗，得到的結果往往出人意料，這表明我們原來所持的設想與事實相差太遠。物理學的實驗結果可以用數學公式預測出來，愛因斯坦在百年以前就預測出了引力波的存在，科學家找了一百多年，果然找到了。這是生物學遠遠比不上的。
Q：您對國內生物學的應用現狀滿意嗎？您對這門學科未來的發展有什麼期待？
任何科學從科研成果轉化為實際應用，都需要跨越一道道鴻溝。一些科學發現可能要經過數年才能投入應用，生命科學也是如此。生物科技的投入還涉及到倫理學和大眾認識問題。目前科學家已經有能力定點修飾人類基因以抵禦或治療某些疾病，但出於倫理方面對考慮，許多國家禁止這類研究。我國則是限制了這項技術的使用範圍，只允許修飾有缺陷的病理性基因。但實際上，除了缺陷基因，一些正常基因也是可以進行修飾的。位於白細胞表面的CCR5基因是艾滋病病毒入侵機體的主要受體，如果把人胎兒造血幹細胞中的CCR5基因人為修飾掉，我們可以讓人在成年後不會感染艾滋病。在歐洲的白種人中，有大約十分之一是不會感染HIV的，就是和他們的CCR5基因天然缺陷有關。那麼，我們能不能對人體內的正常基因主動地進行修飾呢？這就比被動地修飾缺陷基因更有爭議了。
除此之外，大眾的一些錯誤認知也給生物技術的推廣造成了很大的阻礙。轉基因技術是從上世紀70年代出現的，到現在40多年，也只是在農業領域鋪開了一點，卻引來了大眾強烈的抵觸情緒，有關轉基因的謠言一直層出不窮。其實，偽科學的橫行不僅是一個生物學普及的問題，也是一個社會心理學問題。電視上推銷的老年保健品，也許就會有生物學教授掏錢購買，這與生物學知識的多少無關，人到了一定年齡，對於衰老的恐懼就會戰勝理性的知識，使人作出非理性的決策。當然，具備一定的科學素養，或許有助於克服盲信，許多荒唐的偽科學謠言，只要稍具科學思維就能識破，這或許是學校把自然科學課程列入通識系列課程的初衷。
儘管存在各式各樣的阻礙，但我相信，生物技術一定會是人類未來的經濟增長點，因為人最終關心的是自己的健康和居住的環境。現在生物產業正在慢慢地發展起來，無論是生物製藥、基因治療、還是環境工程，都得到了越來越廣的應用。真正限制生物技術應用的，其實是我們對於生命科學本身的了解程度，我們對於這門學科了解得還太膚淺，在將來，我們勢必要投入更多力量來研究生命科學領域中的基本問題。
圖為艾滋病病毒藉助CRR5基因入侵機體的示意圖
Q：現在生物學科研崗位競爭激烈，可否請您給將來想從事生物學研究的同學一些建議和寄語？
我的建議是，如果你將來想從事自然科學研究，那麼就從事生物學的研究。在當代，物理學已經發展到了很高的層次，想在這個領域取得一些重要成果，是十分困難的，而且基本不能靠個人的力量達成。現在物理學的重要科研成果都出自大團隊，無論是探測基本粒子，還是觀測引力波，都需要大量的人員和經費支撐。而生命科學就不同了。19世紀末20世紀初，科學家認為物理學發展到瓶頸期了，物理學晴朗的天空只剩兩片烏云：一是黑體輻射，二是邁克爾遜-莫雷實驗，這兩片烏雲導致了廣義相對論和量子力學的誕生。而現在生物學的天空根本還陰著呢，太陽都沒露出來。在生命科學領域，有最多的未解之謎等待我們去研究，取得重要科研成果的可能性非常大，而且這種成就靠自己的團隊就能達成，而不像物理學必須藉助國家甚至是國際的力量。
當然，任何科學研究都很辛苦，生命科學也是如此。生命科學領域聚集了這個時代最聰明的頭腦，所以競爭也就空前激烈。想從事生命科學的研究，前提是對這個學科感興趣，而且這種興趣必須是一以貫之的。有時候，你從外邊看著生物學挺熱鬧，科研成果層出不窮，讓人摩拳擦掌、躍躍欲試。等到你真正投入其中，卻發現生物實驗其實特別枯燥，實驗結果經常與預期不一致，熱情瞬間被澆滅了，這是不行的。要知道，生物學實驗十有八九是不成功的，需要總結每次失敗的經驗教訓，找到改進的辦法，再做下一次嘗試，才有可能取得進展。我們從事科學研究，大部分時間是處於痛苦當中的，偶爾成功一次或許特別興奮，但這種興奮也持續不了多久，因為前面還有一連串打擊在等著你。從事生命科學必須具備這種心理承受能力。如果你不是把生物學當作一個心嚮往之的事業，而只是作為一種謀生的手段，我勸你不要來。不然，生物工作者的收入不高，而且在可見的將來收入也不會高，做起實驗沒日沒夜，又要承受那麼多的痛苦打擊，何苦來呢？
含瑩 供稿
文力 編輯 / 祁簫 校對
通識聯播，每晚六點準時播報
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