PD-1治療黑色素瘤療效不佳？可能是這個細胞惹的禍！

新聞 04-20

乾貨 | 靠譜 | 實用

導讀

PD-1PD-L1腫瘤療法最近進行的如火如荼，但在治療黑色素瘤時，卻出現治療療效不佳的情況。很多近期展開的研究眾說紛紜，始終沒有一個具有說服力的分析令科學家們信服。最新的研究發現，造成PD-1治療黑色素瘤療效不佳的原因源自T細胞。該研究的最新成果發表於近期的「Science Translational Medicine」上。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在所有腫瘤浸潤免疫細胞中佔有相當比例。 TAM在腫瘤微環境中發揮複雜的免疫作用，其隨著其活化狀態而變化。儘管TAM表型可能存在於腫瘤中，但存在兩種相反的表型，分別表示為經典活化（M1樣）和交替活化（M2樣），分別與抗腫瘤和抗腫瘤功能相關。

進展性腫瘤通常表現出M2樣TAM激活以響應各種腫瘤衍生因子。 M2極化TAM促進血管生成，癌細胞侵襲和轉移，並可能抑制T細胞。相反，有證據表明M1樣TAM參與腫瘤拮抗功能，它們在腫瘤中的存在和作用主要是在抗癌治療或基因靶向研究中使用。

雖然大多數TAM浸潤與大多數癌症類型的不良臨床結果相關，但一些研究還表明，M1樣TAM可能與患者生存率呈正相關。巨噬細胞在人類黑素瘤中免疫細胞浸潤中有很大的比例，但其對臨床結果的意義仍不清楚。儘管一些研究顯示巨噬細胞丰度與黑素瘤相關，但六項研究中僅有一項研究表明TAM可能與惡性黑色素瘤患者總體生存率較差相關。

腫瘤組織刺激T細胞激活CSF1的分泌

集落刺激因子1 (CSF1)也被稱為巨噬細胞,集落刺激因子（M-CSF）控制巨噬細胞從其前體細胞的增殖，分化和存活.TAMs中的CSF1受體（CSF1R）信號傳導可促進它們獲得免疫抑制和致瘤性M2樣表型。因此，臨床前研究顯示CSF1R阻斷可能通過消除或復極化延遲腫瘤生長。

CSF在黑色素瘤中的高表達

該研究表明，暴露於T細胞會刺激CSF1分泌並招募TAM，進而妨礙抗腫瘤免疫應答。研究人員觀察到晚期惡性黑色素瘤患者CSF1升高，CSF1表達與疾病進展相關。原發性和轉移性黑素瘤活檢組織學分析以及TCGA轉移性黑素瘤的轉錄組分析顯示CD8A和CSF1或巨噬細胞標記物CSF1R和CD163之間呈正相關。在抗-PD1治療無效的患者的治療前黑素瘤中，高CD8A與更高的CSF1R，CD68和CD163基因表達相關。因此，由活化的腫瘤特異性T細胞分泌的IFNα和TNFα誘導黑素瘤細胞在體外分泌CSF1。最後，使用移植黑色素瘤模型進行的小鼠實驗顯示，PD1和CSF1R阻斷聯合可以根除腫瘤。

CSF1受體阻斷後顯使用PD-1療法明顯減少黑色素瘤

總之，聯合巨噬細胞消除和免疫檢查點阻斷可以改善對免疫檢查點阻斷無響應的黑素瘤患者以及其他基於T細胞的療法的臨床預後。

參考文獻：

Natalie J. Neubert, Martina Schmittnaegel, Natacha Bordry, Sina Nassiri,Noémie Wald. T cell–induced CSF1 promotes melanoma resistance to PD1 blockade

END

活動