專家論壇·肝癌肝移植的價值與爭議

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前言

我國是肝癌高發國家，肝癌的治療是提高國民健康水平的重要一環。肝移植治療肝癌的效果目前已得到全世界肯定，是公認的肝癌根治性治療方式。但肝癌肝移植仍有許多待解決的問題和爭議。作者就多年的臨床經驗和文獻學習，對肝癌肝移植的價值和爭議進行簡單論述。

作者介紹

施曉雷，男，外科學博士學位、德國漢堡Eppendorf大學醫學中心訪問學者。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院普外科行政副主任，肝膽外科主任醫師；南京大學、南京醫科大學博士生導師。擅長肝、膽、胰良惡性疾病的診治及手術、肝臟移植手術、人工肝聯合肝移植治療重症肝病。作為項目負責人開展了腹腔鏡下解剖性肝段切除、半肝切除；精準肝切除；三維可視化技術在肝膽外科中應用；ALPPS手術(肝臟離斷和門靜脈結紮的二步肝切除術)；新輔助放化療聯合肝移植治療肝門部膽管癌等目前肝膽胰外科的最新技術，獲江蘇省新技術引進一等獎3次。其中人工肝聯合肝移植治療重症肝病、新輔助放化療聯合肝移植治療肝門部膽管癌兩項技術在國內領先，成果獲江蘇省科技進步一等獎等多個獎項。主刀肝移植例數超過150例，在重症肝病肝移植和肝癌肝移植方面有豐富的經驗。先後獲江蘇省十大青年科技之星、江蘇省衛生拔尖人才、江蘇省醫學重點人才、333高層次人才、六大高峰人才、吳孟超醫學青年獎等稱號，主持國家自然科學基金3項、中科院戰略先導計劃1項、江蘇省自然科學基金等省部級以上課題14項。獲授權專利5項。以第一完成人獲江蘇省科技進步一等獎、教育部科技進步二等獎、中華醫學科技三等獎等獎項共6項；。

我國是肝癌高發國家，嚴重影響國民健康。據2017年國家癌症中心發布的中國最新癌症數據，肝癌在我國大中小城市的發病率分別為24.98/10萬人、28.72/10萬人、30.06/10萬人，死亡率分別為21.80/10萬人、25.89/10萬人、25.83/10萬人，位於前三位。肝癌的治療一直是我國醫務工作者的攻關重點。

自從1963年Starzl教授成功完成首例肝臟移植以來，肝移植已逐步成為終末期肝病公認最有效的治療方案。上世紀九十年代，義大利Mazzaferro教授劃時代地提出肝癌肝移植米蘭標準[1]，成為全世界共同認可的標準，自此肝移植成為肝癌治療中的重要方法之一併得以迅速發展。

肝癌肝移植的價值

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雖然肝切除是治療肝癌首選的常規手段，但我國大部分肝細胞癌患者合併肝硬化，實際手術切除率不足30%，術後複發率更高達70%。肝移植已證實是治療原發性肝癌最有效的手段之一，尤其對於那些無法手術切除的患者，肝移植是獲得根治的唯一方法。目前，我國肝癌患者占肝移植總例數的40%，高於其他國家。報道顯示，肝癌肝移植術後患者5年生存率高達63%~80%[2-4]，明顯高於肝癌根治術患者的25~50%[5-7]。

2011年和2012年國際上發布了肝癌肝移植的專家共識及指南[8-9]，明確了肝癌肝移植的價值及詳細敘述了肝癌肝移植的候選受體評估、腫瘤降期治療的作用、等待患者的治療、活體供體的意義及肝移植術後處理。中華醫學會器官移植分會、中華醫學會外科學分會移植學組及中國醫師協會器官移植醫師分會發布了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》[10]，重點闡述肝移植受者選擇標準、術前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑製劑應用、術後腫瘤複發的防治等五部分內容，同時明確米蘭標準的基準地位及杭州標準的突破性貢獻，肯定了術前降期治療的意義、抗病毒治療的作用以及個體化低劑量免疫抑制方案的價值。國家衛計委新發布的原發性肝癌診療規範（2017版）提及肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用於失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌患者，並提出現階段推薦UCSF標準。

當然，肝癌肝移植的術後併發症也是不容忽視的，主要包括：①腫瘤複發和轉移。這是肝癌肝移植術後死亡的主要原因之一，不同中心肝癌肝移植術後5年肝癌複發率可達20.0%~57.8%[11]。可能原因為：術前難被發現的微轉移灶和外周血殘留的致瘤因子；手術過程中因擠壓、搬動肝臟或腫瘤組織破裂造成的癌細胞轉移；異時性多中心肝癌的發生[12]。②膽道併發症。發生率約25%[13-14]，主要原因為：缺血再灌注損傷、供肝灌洗、修整及動脈微小分支微血栓形成、膽道重建方式、ABO血型不符、排斥反應、免疫抑製劑的應用、細菌及病毒感染等[15-16]。③急性腎損傷。這是術後主要的早期併發症之一，主要發生於術後3~7天[17-18]，發生率為11%~95%[19]。④感染。這亦是造成移植術後死亡的重要原因。⑤排斥反應。隨著免疫抑製藥物的發展，以及近年巴利昔單抗等分子靶向藥物的應用，急性排斥率逐漸減少，但慢性排斥仍然是肝移植目前無法攻克的難題。⑥腹腔出血。這也是肝移植術後早期主要併發症之一。

肝癌肝移植的爭議

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2.1肝癌肝移植適應證

肝癌是肝移植的適應證之一，也是最受爭論的內容之一。儘管米蘭標準已得到全世界認可，但仍存在以下不足：①標準過於嚴格，將相當一部分有很大機會通過肝移植而治癒的肝癌患者排除在外；②該標準主要是以術前影像學為基礎，沒有考慮到與腫瘤複發相關的生物學危險因素；③該標準是針對屍體肝移植提出的[20]。世界各國相繼提出擴大的肝癌肝移植標準，如2000年美國匹茲堡大學的改良TNM標準[21]，2001年美國加州大學的UCSF標準[22]，2007年德國的Berlin標準[23]，2007年東京大學的東京5-5標準[24]，2008年韓國的Asan標準[25]，其他還有美國器官分配網路（UNOS）標準、Turkey標準等。我國的肝移植工作者也根據國情提出了一系列擴大的肝癌肝移植標準，如2008年浙江大學鄭樹森院士提出杭州標準[26]，2009年上海復旦大學樊嘉院士提出復旦標準[17]，2009年四川大學嚴律南教授提出華西標準[27]等。以上標準均擴大了肝癌肝移植的適應徵，亦有相關報道顯示其效果與米蘭標準相近或相似。目前，在供體器官短缺的背景下，對於超出米蘭標準的肝細胞癌患者是否合適接受肝臟移植仍存爭議，尚需進一步研究對以上標準進行驗證，並在當今精準醫學的大背景下通過進一步研究提出更為精準的肝癌肝移植標準。

2.2活體肝移植在肝癌中的應用

活體肝移植治療肝癌亦是重要爭論之一。一方面，由於活體肝移植是特定個體的意願，非社會公共資源。因此，活體肝移植肝細胞癌受者的選擇標準並非米蘭標準那麼嚴格，每個中心的選擇標準也不同[28]。另一方面，活體肝移植與屍體肝移植術後的效果各中心報道亦不相同。有報道兩者術後生存率及腫瘤複發率差異無統計學意義[29-31]，而另有國外多個中心報道活體供肝肝移植術後腫瘤複發率顯著高於屍體供肝肝移植[32-34]。所以活體肝移植在肝癌中的應用是否對預後有影響目前尚無公論，需進一步實踐探索。

2.3肝癌肝移植術中自體輸血的應用

自體輸血能減少不良反應，如酸鹼平衡失調、電解質紊亂、體溫低及傳染病的發生等，從而提高肝移植手術的成功率。回收的紅細胞懸液中2、3-DPG和ATP的含量高於庫存紅細胞[35]，有較好的攜氧能力和抗滲透壓能力，能更好地參與氧運輸，術中回輸自體紅細胞能避免大量庫存血所致的代謝性酸中毒、低鈣、高鉀等體內電解質的紊亂[36]。既往關於HCC肝移植中是否進行自體輸血存在爭議，部分學者認為自體輸血可能存在癌細胞回輸的風險，導致移植後腫瘤複發[37-38]。但目前多項研究發現，肝癌肝移植患者術中自體回輸式輸血對於移植後腫瘤複發相比較異體輸血差異無統計學意義[39-40]。但自體血液在回收過程中去除組織碎片、遊離血紅蛋白、脂肪細胞及抗凝劑等同時，也去除了血小板、凝血因子、血漿蛋白等有益物質，需及時補充，否則可能會造成不良後果[41]。綜上，自體輸血能夠應用於肝癌肝移植仍需進一步研究明確。

2.4肝癌肝移植術後免疫抑制方案的選擇

免疫抑製劑的使用是肝移植術後一項重要的治療措施。免疫抑製藥物的合理應用對於肝移植的預後有著重要影響。目前，多個指南及專家共識均推薦低劑量免疫抑制方案，但就藥物、劑量、藥物濃度目前各中心各有不同，主要包括：①早期激素撤離方案與無激素方案。有研究表明，早期激素撤離相比移植術後激素維持方案，腫瘤複發率可明顯降低[42]。②降低鈣調磷酸蛋白酶抑製劑（CNIs）劑量方案。有回顧性研究報道，HCC複發與CNIs的劑量暴露有關：術後第一次使用高劑量CNIs（他克莫司平均波谷濃度>10 ng/ml或環孢素>300 ng/ml）會增加腫瘤複發率[43]。③西羅莫司（mTORi）方案。雖然西羅莫司免疫抑制強度方面較其他免疫抑製劑並無優勢，但研究表明其具有抗腫瘤新生血管形成作用，國外已開始用其來替代或減少CNIs藥物[44]。從42項研究中對3666例HCC肝移植患者進行了系統回顧，結果顯示接受CNIs治療的受者HCC複發率高於接受西羅莫司（mTORi）者（13.8％vs.8％，P[45]。也有研究發現，接受mTORi治療的肝移植受者在無複發生存方面並不優於其他受者[46]。此外，有研究發現，停止免疫抑制治療能明顯降低藥物相關副作用如心血管疾病、感染、新發腫瘤、新發糖尿病和血脂異常及維持更好移植後受者的依從性，而不影響移植物和患者的生存[47]。綜上，肝癌肝移植術後的免疫抑制方案選擇仍需通過大量的臨床實踐及研究不斷摸索以獲得最理想的效果。

2.5肝癌肝移植患者預後的危險因素

HCC肝移植術後腫瘤平均複發率為16%，且大部分患者（67%）表現為肝外複發，嚴重影響患者生存預後[48]。所以，肝癌肝移植術後腫瘤複發也是提高肝移植長期療效的瓶頸。術前患者已存在難以被發現的肝外微小轉移灶、術中操作造成癌細胞播散和種植、術後免疫抑製劑的使用促使癌細胞生長以及術後的免疫抑制狀態促進循環內孤立性癌細胞的生長等都是肝移植術後腫瘤複發的相關原因[49]。研究證實，腫瘤直徑和數目是影響肝癌肝移植術後預後的獨立危險因素[50-52]。此外，有研究表明門靜脈癌栓是影響預後的重要因素[50]，大多數中心主張將門靜脈癌栓作為肝移植的排除標準。此外，術後HBV DNA水平是反映乙肝病毒複製的重要指標，HBV DNA持續高水平也可能是術後複發的危險因素[52]。多項研究表明，移植患者術前AFP水平高低和患者預後密切相關[53-54]。賴添順等[55]研究表明，終末期肝病患者術前MELD評分與肝移植術後死亡率呈正相關，作為預測肝移植患者預後有更高的靈敏度和特異性，推薦將MELD≥27.1作為判斷預後不良的標準。曹曉偉等[56]報道甲胎蛋白、Eggels分類、微血管浸潤和Edmonson分級是獨立影響HCC預後的因素。NLR粒淋比作為一種炎性指標，回顧性的研究發現它對肝癌肝移植患者術後情況有很好的預測作用[3]。近年來，循環腫瘤細胞的研究為肝移植提供了新方法，有研究表明循環腫瘤細胞檢測能有效預測無進展生存期和總生存期，更利於對腫瘤微轉移的檢測及預後評估[57-58]。

2.6肝癌肝移植的術後治療

目前，國內外對肝癌肝移植術後複發仍無公認的療法，治療包括針對腫瘤的局部治療和針對患者的全身綜合治療等[59]。肝癌肝移植術後複發後，局部治療包括移植肝內複發病灶的手術切除、經導管肝動脈栓塞化療、局部射頻消融等。全身治療方面，抗病毒治療對於降低乙肝合併肝癌的肝移植患者術後複發風險目前已基本達成共識[10,60-62]。臨床上就肝移植術後使用全身輔助化療(包括阿黴素、順鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱等)對肝癌患者是否有益未達成一致結論[63]。索拉非尼是安全有效的，可提高患者的帶瘤存活率且未發現嚴重不良反應[64]。近年來興起的免疫干擾治療為肝癌肝移植術後腫瘤複發提供了新思路[65-66]，但具體效果如何仍有待臨床進一步觀察。

綜上所述，肝移植目前已公認是肝癌患者獲得根治性治療的重要治療手段，對於符合適應症的患者其療效甚至優於肝臟切除手術。但目前肝癌肝移植在實施的細節上仍存不少爭議，需移植工作者不斷探索、研究、總結，以使更多的肝癌患者能夠從肝移植中獲益。

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