潛力無限！第13屆藥物開發年會上披露的First-in-class在研新葯

部分藥物研究人員可能並不是很關注藥物開發公司或製藥企業早期的專利布局，大多是在各類年會、專科會議、專業論壇或期刊文獻等資料看到相關企業披露的藥物研究甚至臨床研究內容之後，才會進行選擇和研究跟進。那麼，在4月2日-6日召開的第13屆藥物開發年會上又有哪些First-in-class藥物披露呢？

靶向DNA修復蛋白的癌症治療

靶向DNA修復途徑已被驗證為一種新型的非常有前途的癌症治療策略。目前，國內外均有較多的相關藥物研究。然而，靶向DNA修復蛋白質卻非常具有挑戰性。來自OHSU的肖相樹（xiangshu xiao）發現了核纖層蛋白在DNA修復中的新作用，並開發了靶向核纖層蛋白以抑制DNA修復的First-in-class小分子抑製劑。

肖相樹1998年本科畢業於北京醫科大學，師從上海藥物所白東魯教授獲得碩士學位，此後在普渡大學獲得博士學位。目前主要進行 CREB介導的基因轉錄 和核纖層蛋白作為癌症治療靶標的研究。核纖層蛋白（LMNA，LMNB1，LMNB2和LMNC）是一種V型中間絲狀物，它們在內部核膜下形成核膜。除了支持核形態的結構性作用外，它們還通過機制不明的方式呈現信號功能。由於缺乏直接調控核纖層蛋白的化學工具，導致核纖層蛋白信號傳導機制的闡明受到阻礙。

肖相樹的研究團隊正在利用反向和正向化學遺傳學策略來鑒定核纖層蛋白的小分子調節劑。這些化合物將作為關鍵工具幫助進一步理解核纖層蛋白的信號傳導功能，同時，也將成為開發用於衰老和癌症的潛在療法。在發表的文獻中顯示： LBL1在MDA-MB-468細胞中具有更好的有效活性，通過靶向核纖層蛋白抑制乳腺癌細胞中雙鏈DNA斷裂（DSB）的修復，而對正常人類細胞沒有毒性。

絲氨酸水解酶單醯甘油脂肪酶（MGLL）抑製劑

絲氨酸水解酶家族包括250種不同的蛋白酶，它們在多種人體生理過程和疾病中起到關鍵作用。但是，目前只有針對3個靶點的藥物獲得FDA的批准。

Abide公司是一家專註於開發靶向絲氨酸水解酶超級家族成員的創新藥物的公司。其在研的ABX-1431是First-in-class的小分子單醯甘油脂肪酶（MGLL）抑製劑，單醯甘油脂肪酶（MGLL）是一種調節內源性大麻素2-花生四烯醯甘油（2-AG）的絲氨酸水解酶。 ABX-1431經口服給葯在臨床前物種和人中可以實現有效和選擇性的MGLL抑制。在Tourette綜合征（TS）的探索性1b期研究中，ABX-1431表現具有較好的耐受性，並且僅用藥幾個小時即可顯現較安慰劑顯著的效果。此外，亨廷頓舞蹈病，遲發性運動障礙和帕金森病等其他運動障礙以及嚴重強迫症（OCD）等行為障礙也可以作為後續適應症進行開發。

今年3月30日，Abide Therapeutics公司通過合作協議，轉讓給新基公司另外一種可同時靶向單醯甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MGLL)和脂肪酸醯胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)的小分子抑製劑ABX-1772的全球獨家權益。

嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑製劑

不同於以往文獻報道，Nitor Therapeutics 公司CEO Shanta Bantia指出，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑製劑能夠作為一類新的、First-in-class的口服小分子用於癌症的免疫治療。PNP抑製劑通過調節內源性代謝物來激活免疫系統，PNP抑製劑通過增加內源代謝物鳥苷，激活TLR2,4和7。PNP抑製劑（NTR001）具有潛在的區分化和價值屬性：1）與其他組織相比，在腫瘤微環境（TME）中發生的免疫激活更多（因為TME中由於鳥苷的增加，導致細胞凋亡和壞死水平提高），因此，相比其他免疫療法常見的免疫相關不良反應的發生可能性較小；2）由於已經確定了人體的安全性和使用劑量，能夠快速推進至臨床；3）PNP抑製劑在臨床研究中免疫激活的證據和免疫系統激活的概念已經在臨床前的疫苗和癌症模型中得到確認。

在此次大會披露的First-in-class藥物中，靶向DNA修復蛋白質的概念非常值得借鑒。靶向DNA修復途徑導致合成致死已有多個藥物上市，眾多企業也紛紛扎堆進入，主要還是關注PARP抑製劑藥物的開發。靶向DNA修復蛋白若能實現相同的治療效果，無疑可以增加區分度。不過，鑒於靶向DNA修復蛋白研究手段的限制，又存在不小的挑戰性。

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