國家葯監局發布《急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術指導原則》

來源：國家藥品監督管理局

國家藥品監督管理局關於發布急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術指導原則的通告

（2018年第10號）

為指導和規範急性心力衰竭治療藥物臨床試驗，國家藥品監督管理局組織制定了《急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術指導原則》，現予發布。

急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術指導原則

一、前言

急性心力衰竭（AcuteHeart Failure，AHF）系由於心臟結構或功能異常所致的心力衰竭的癥狀或體征驟然發生或短期內迅速加重的一組臨床綜合征。本文中的「急性心力衰竭（AHF）」是指「伴或不伴已知心臟病的急性左心室衰竭或左右心室衰竭並存」。臨床實踐中急性心力衰竭分為：（1）新發急性心力衰竭；（2）急性失代償性心力衰竭（AcuteDecompensated Heart Failure，ADHF），即此前經治療控制的慢性心力衰竭發生急性加重。

急性心力衰竭的病因包括急性冠狀動脈綜合征（AcuteCoronary Syndrome，ACS）、瓣膜性心臟病、心肌病以及高血壓急症等，心房顫動及其他嚴重心律失常急性發作、感染是AHF的重要誘因。AHF亦可在心臟手術或非心臟手術的圍術期發生。心臟收縮功能障礙、舒張功能障礙、心臟負荷過重均可導致急性心力衰竭。孤立性急性右室心衰在病因和治療方面與其他形式AHF不同，故未在本指南中特別闡述。

AHF的臨床表現主要是呼吸困難和水腫，嚴重的可出現有癥狀的持續性低血壓、肺水腫和心源性休克。圍術期AHF為一類特定的心衰類型，一般難以對其心衰癥狀進行評估，可採用其他臨床指標進行評價。AHF病因、病理生理學的不同既可能影響治療策略，也可能影響臨床試驗設計，但無論如何，AHF的治療目標為快速緩解和改善癥狀，穩定臨床狀態，消除誘因，糾正潛在病因，減少併發症，降低心衰再住院率，降低心血管死亡率和全因死亡率。

本指導原則對治療急性心力衰竭藥物臨床試驗中的關鍵內容進行了闡述，旨在為有關新葯的臨床試驗設計、實施和評價提供一般性的技術指導。本指導原則不適用於AHF的其他干預方法，包括心臟起搏、主動脈內球囊反搏、左心室輔助裝置等；也不適用於單純治療急性右心室衰竭的藥物。

申請人在進行臨床試驗時，應結合申報藥物的已有研究基礎和我國的相關法規應用本指導原則；同時，還應當參照國家食品藥品監督管理部門發布的其他相關指導原則進行，包括《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第11號）、《化學藥物臨床葯代動力學研究技術指導原則》（國食葯監注〔2005〕106號）、《藥物臨床試驗的生物統計學技術指導原則》（國家食品藥品監督管理局通告2016年第93號）等。

二、研究人群

應根據試驗藥物的擬定適應症確定目標人群。制定嚴格的受試者入選、排除標準，使所納入患者的某些臨床特點具有同質性，降低可能的各種干擾因素對試驗結果的影響。如果患者的心衰病因、類型、病理生理狀態（如收縮壓和腎功能）等存在差異，會影響藥物療效及試驗結果，可考慮分層隨機。

確定AHF的診斷標準，主要考慮以下內容：

（1）器質性心臟病病史及客觀證據；

（2）新發或者急劇加重的心衰癥狀（如呼吸困難）和/或體征（如肺部啰音和水腫）；

（3）輔助檢查,主要包括心電圖（Electrocardiogram，ECG）、胸部X線攝片、生物學標誌物及超聲心動圖等。

（一）癥狀/體征

呼吸困難/氣促是AHF的主要癥狀，患者也可能伴發意識障礙。另外，在原有慢性充血性心力衰竭（ChronicCongestive Heart Failure，CHF）急性惡化的患者中，疲乏、水鈉瀦留等可能更為明顯。AHF的常見癥狀及體征包括：

淤血的癥狀及體征

左心衰竭：端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、肺部濕啰音伴或不伴外周水腫等。

右心衰竭：頸靜脈充盈及怒張、外周水腫、肝淤血腫大、肝頸靜脈迴流征陽性、腹水等。

全心衰竭：包括左心衰竭和右心衰竭的癥狀和體征。

低灌注的癥狀及體征

肢端濕冷、少尿、意識障礙、倦怠、低血壓等。

（二）影像學表現

淤血體征在AHF診斷和基線確定時很重要。胸部X線攝片可為AHF診斷和分類以及肺淤血/肺水腫提供依據。

（三）心功能異常

根據患者的病情選擇即刻、早期或者擇期超聲心動圖檢查。超聲心動圖可提供心臟結構和功能等方面的信息。射血分數降低性心衰（HeartFailure-Reduced Ejection Fraction，HFrEF，LVEF＜40%）和射血分數保留性心衰（HeartFailure-Preserved Ejection Fraction，HfpEF，LVEF≥50%）患者的疾病進程和預後存在差異。若同一個試驗中同時包含HFrEF組和HFpEF組，則推薦使用分層隨機法。臨床存在多種LVEF的定量及半定量測定方法，目前多應用雙平面法（改進的Simpson法）用於左室體積定量及EF值計算。

病情穩定後，心臟核磁掃描在評價心臟結構和功能，尤其是定量纖維化/左室重構和左室質量方面有獨特價值。

（四）B型利鈉肽、N末端B型利鈉肽原

B型利鈉肽（Natriuretic Peptide，BNP）和N末端B型利鈉肽原（N-terminal Pro-brainNatriuretic Peptide，NT-proBNP）在陰性預測方面更具有價值，並且應在患者初診時儘快檢測。事先規定截點值後，BNP、NT-pro-BNP可作為入選/排除患者的指標。BNP/NT-proBNP具有高度敏感性，受多種心源性（如快速性心律失常、急性冠脈綜合征、肺動脈栓塞、心肌炎、心肌病等）和非心源性因素（如高齡、缺血性卒中、腎功能不全等）的影響，因此很難規定診斷AHF的統一水平。既往研究結果顯示，根據年齡和腎功能不全進行分層，對劃分截點值有一定價值。對於年齡＜50歲、50~75歲，＞75歲的人群，推薦NT-proBNP用於診斷AHF的截點值分別為450 pg/ml、900 pg/ml和1800pg/ml，腎功能不全［腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）＜60 ml/min］時NT-proBNP＞1200pg/ml。NT-proBNP

（五）血流動力學異常

有創血流動力學監測（主要通過心臟漂浮導管檢查）有助於明確診斷，通常採用的血流動力學指標有肺毛細血管楔壓（PulmonaryCapillary Wedge Pressure，PCWP）、心臟指數（CardiacIndex，CI）、心輸出量（Cardiac Output，CO）、右房壓、體循環血管阻力（SystemicVascular Resistance，SVR）和肺循環血管阻力（PulmonaryVascular Resistance，PVR）。AHF的入選標準一般採用PCWP>15mmHg和/或CI

三、用藥時間和試驗周期

治療AHF的藥物主要用於快速改善患者的血流動力學異常、緩解或減輕癥狀，和/或降低死亡率，用藥時間常為數小時至數日。進行靜脈注射給葯時，療程一般為6～48小時，但偶爾也可超過48小時（如72小時）。在試驗方案中，應闡明用藥療程的制定依據。長期靜脈用藥需要進行風險效益評估。

試驗周期取決於用藥療程以及試驗目的（改善癥狀或降低死亡率）。一般要求隨訪至治療後30天，收集死亡、再次住院以及嚴重不良事件的數據，必要時應繼續隨訪，以獲得1年內的死亡數據等。

四、療效終點指標

在AHF藥物試驗中，一般根據短期或長期療效指標的變化來評估藥物療效。短期（從數小時到數天）療效指標主要包括癥狀（呼吸困難）及體征的變化情況。AHF患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）較高，是最主要的有效性終點，其他有效性指標還包括心衰惡化及因心衰惡化再次入院率、院外生存天數（存活且未住院的天數），以及NT-proBNP等生物學標誌物（目前生物學標誌物作為替代指標的價值尚未被證實）。

AHF的病因不同決定了有效性評估內容的不同，可分為心衰相關和非心衰相關兩大類評估內容。例如，對於繼發於心肌缺血事件的AHF（不穩定性心絞痛或急性心肌梗死），是否降低缺血相關事件是首要的評估內容。總之，應根據試驗新葯的藥理學作用、作用機制、用藥療程、研究目的，以及擬研究適應症的病因、發病機制等，選擇合理的療效終點指標。

（一）主要療效終點

1.死亡

全因死亡為首選的主要療效終點。如選擇心血管死亡為主要療效終點，則應將全因死亡作為次要療效終點。

雖然AHF治療通常為短期用藥，但需收集有關死亡的全面信息，包括（1）院內死亡：住院期間的院內死亡；（2）30天內的死亡；（3）60～90天的死亡；（4）6個月或1年死亡。隨訪周期應根據研究藥物的藥理作用、作用機制、治療療程而定。選擇死亡作為主要終點時樣本量較大、隨訪時間較長。無論短期還是長期試驗，均鼓勵採用確定終點的試驗設計。

2.呼吸困難

短期內使用的藥物（≤7天），如果研究藥物對死亡無不利影響，可採用短期臨床試驗設計，以心衰主要癥狀的改善作為主要療效終點。

呼吸困難是AHF患者最主要的癥狀。呼吸困難改善情況與臨床體征或整體病情改善相一致時，可使用呼吸困難的持續改善（在住院期間）作為早期臨床試驗的主要有效性終點。為了獲得呼吸困難癥狀持續改善的有力證據，應基於藥物的特點在多個時間點對其癥狀進行評價。

在AHF藥物的臨床試驗中，對於呼吸困難癥狀，經常使用3點、5點或7點量表分級系統（分為改善、無改變和惡化）進行評價。VAS量表（VisualAnalog Scale）和5級、7級Likert量表（LikertScale）是AHF試驗中使用最廣泛的呼吸困難評價指標。其他呼吸困難評價量表，如基線呼吸困難指數（BaselineDyspnoea Index，BDI）和短暫呼吸困難指數（TransitionDyspnoea Index，TDI）均可以使用，但需要在心力衰竭患者中進行適當驗證。若選用其他方法，需要進行論證和事先定義。試驗設計前應確定評估方法的有效性和合理性，同時預先確定參考標準。由於呼吸困難的臨床評估較困難，還可以同時結合血流動力學指標的改善、肺淤血/充血體征的改善或整體臨床狀態的改善進行評估。建議結合研究者進行的癥狀和體征評估綜合評價。

PCWP降低、影像學檢查（胸部X線片）肺淤血/充血體征的減輕均為客觀指標，可以作為有效性的支持性證據。

3.聯合主要終點或複合終點

聯合主要終點（Co-primaryEndpoints），由癥狀、體征和死亡率/發病率等多種終點聯合而成。聯合主要終點的選擇需要考慮所選檢測方法是否具有臨床意義，同時需要考慮研究藥物的藥理學作用及預期獲益。將癥狀和死亡作為聯合主要終點時，應該確保檢查時間和試驗周期是否合適。某些情況下，呼吸困難、淤血體征的變化或者對總體臨床情況的客觀評估也可以作為聯合主要終點。在研究的早期階段以及探索性研究中，與臨床事件及生存情況有關時，才可以將呼吸困難和PCWP作為聯合主要終點。在Ⅲ期臨床試驗中，通常不選擇血流動力學指標作為終點，在關鍵性研究中也不鼓勵使用血流動力學指標作為聯合終點。

複合終點（CompositeEndpoints）系由數個客觀臨床事件構成的終點，各組成成分應保持同向一致性，且經過適當驗證，例如，死亡和因AHF再次入院（再次入院的原因應與心力衰竭相關，並需要預先定義）可組成複合終點。另外，根據AHF的病因不同，可採用主要心血管不良事件（MajorAdverse Cardiovascular Events，MACE）構成的複合終點作為主要終點，但應該保持定義的前後一致。

（二）次要療效終點

1.心血管死亡或非心血管死亡

心血管死亡包括心源性猝死和心肌梗死、心律失常、心力衰竭惡化等導致的死亡。非心血管死亡可以是栓塞和/或腦血管意外（卒中）等導致的死亡。

不改善患者死亡率但改善生存質量或癥狀的臨床研究也有一定價值，但應提供遠期死亡率（尤其是全因死亡）的信息。在短期藥物試驗中（從天到周），當將呼吸困難設為主要終點時，應該將相似時間點所評估的死亡率（最好是全因死亡）作為次要終點。

2.因心力衰竭住院

縮短因心衰住院的時間、延長患者出院後因心衰再次入院的時間均為急性心衰藥物治療的重要目標，可作為次要終點。

心衰住院時間應包括在重症監護室（IntensiveCare Unit，ICU）/冠心病監護室（CoronaryCare Units，CCU）的住院時間和總住院時間。當使用再次入院次數（全因、心血管或心力衰竭入院）作為次要終點時，應對其概念和評價標準進行標化，並納入方案，以降低由於研究中心和研究者不同造成的變異。

如果將因心力衰竭住院（HeartFailure Hospitalization，HFH）導致的再次住院作為研究終點，需要客觀定義HFH的概念，並將HFH與非心血管併發症、非心力衰竭為主因導致的臨床事件進行鑒別。HFH可定義為患者因心力衰竭而再次住院，並且符合以下條件：住院時間至少為24小時（或在醫院的時間超過一天），患者住院時有新發的或加重的心衰癥狀、體征，輔助檢查支持心衰發作或加重，住院後需要糾正或強化心衰治療。

3.心衰惡化

心衰惡化（WorseningHeart Failure，WHF）是急性心衰臨床試驗採用的新型終點指標。WHF一般定義為經藥物治療（如口服利尿劑劑量增加及調整治療方案等）後心衰癥狀和體征仍然持續存在，或接受藥物治療後心衰癥狀、體征進一步惡化，需要靜脈內藥物治療或機械通氣、腎臟或循環支持。靜脈內藥物治療包括靜脈用利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥物、血管活性藥物等，或靜脈藥物逐步增加劑量。腎臟或循環支持包括血液超濾、血液透析、主動脈內球囊反搏或心室輔助裝置。

WHF的臨床表現應至少包括以下一項：呼吸困難加重；運動耐力下降；乏力加重；器官灌注惡化；容量負荷增加。

如果將WHF作為次要終點或者主要複合終點的一部分，應該在研究方案中預先定義WHF的診斷標準，從而減少不同中心或者不同研究者之間的差異。納入WHF診斷標準的內容應該具有臨床意義，並且包括一些客觀性指標，例如機械通氣和預先定義的急救措施等。

4.心力衰竭體征

肺淤血、肺部啰音、頸靜脈壓升高、胸腔積液、下肢或足部水腫，以及肝臟淤血增大等，可用作次要終點。在短期試驗中，可作為呼吸困難或其他癥狀的支持性證據。

5.血流動力學指標

在早期臨床試驗中，研究觀察藥物對血流動力學指標的影響，有助於了解其藥效作用及其作用機制。在研發新型正性肌力藥物和血管擴張藥物時，評估藥物對血流動力學指標的影響尤為重要。

在臨床試驗的早期階段，可作為次要終點或共同主要終點。PCWP的降低並不能作為臨床結局或生存情況改善的替代終點。在Ⅱ期臨床試驗中，不推薦將PCWP作為唯一的主要終點指標。在Ⅲ期臨床試驗中，不能選擇血流動力學指標作為主要療效終點，治療前後的血流動力學參數改變不足以使新葯獲批。

6.利鈉肽

利鈉肽（BNP和NT-proBNP）與心衰的嚴重程度相關，治療後水平降低，尤其是降低≥30%是藥物治療有效的生物標誌物佐證。如果將利鈉肽作為患者的入組標準之一併且對截點做了明確規定，則利鈉肽水平的降低可作為支持藥效的生物標誌物。

雖然利鈉肽可用於檢驗患者對治療的反應，但是，試驗藥物的有效性與這些肽類之間的關係尚未確定。依據現有科學知識和證據基礎，無論是BNP還是NT-pro-BNP，均不可作為關鍵性試驗的主要終點。

7.腎臟功能

腎功能指標包括血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、腎小球濾過率等，檢測基線水平和治療過程中的動態變化可反映和影響多種藥物治療心衰的總體結果。

腎功能指標一般作為分層指標或次要終點，但不能用作確證性臨床試驗的主要終點。

如果在研藥物的主要作用是通過改善腎臟功能而用於治療心力衰竭，則需要設計針對性的特定臨床試驗方案和試驗終點。

8.缺血事件複發

對於心肌缺血或心肌梗死導致的急性心衰患者，可採用缺血事件複發率的降低（心梗複發、需要再次進行冠脈血運重建治療）作為次要終點。

9.生活質量/整體臨床狀態

生活質量（Qualityof Life，QoL）改善情況和/或患者對整體臨床狀態的自評情況可以作為次要終點。必須對調查問卷或量表在急性心力衰竭患者中的應用進行驗證。研究者評價的整體臨床狀態亦可作為次要指標（終點），但需要結合患者報告的QoL和整體狀態進行評價，以避免出現偏倚。

10.院外生存天數

作為再次入院次數的補充，可提供一些有用信息。該指標包括三部分內容：住院天數，任何反覆住院的天數及在規定時間窗內的全因死亡。生存天數是一個複合性研究終點，與反覆住院後出現的晚期死亡比較，早期死亡的權重更大。因此，這個終點在一些住院時間相當長的特定患者中作用較大。若將此指標作為次要終點，必須預先規定評估流程和確定分析方法，主動收集和記錄住院和再入院的準確信息。

11.其他客觀測量指標

聯合用藥、氧療和插管/輔助通氣等治療的改變可作為有用的次要終點。

利尿作用增強一般提示臟器灌注得到改善，可作為次要終點。但需警惕過度利尿可使腎功能惡化。因此，對於血管擴張劑和利尿劑而言，臟器功能，如腎功能的改變常可作為安全性終點。例如，應將住院期間和出院後腎功能的明顯惡化情況記錄為次要終點，特別是在出院後早期腎功能未得到改善時。

若發生低心排量或心源性休克，可將組織灌注性指標（血肌酐、乳酸鹽、穀草轉氨酶、谷丙轉氨酶及靜脈或動脈血氧分壓）作為藥物有效性的支持性證據。

五、臨床試驗設計

（一）臨床藥理學研究

在進行AHF治療藥物Ⅰ期臨床試驗時，可以採取與其他心血管疾病治療藥物類似的臨床藥理學試驗設計。Ⅰ期臨床試驗主要是觀察人體對藥物的耐受性，並獲得藥物在人體的葯代動力特徵，為後期臨床試驗給藥方案的制定提供科學依據。AHF藥物的Ⅰ期臨床試驗重點包括以下三方面內容。

1.葯代動力學

急性心衰治療藥物的Ⅰ期臨床試驗葯代動力學研究可以參見《化學藥物臨床葯代動力學研究技術指導原則》等相關指導原則。需要指出的是，心衰時藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄及各種組織的攝取可能會發生根本的改變。因此，除了在健康志願者中進行葯代動力學研究，還應該考慮在老年人、不同程度的心衰患者、伴不同程度的肝功能不全和/或腎功能不全患者中進行研究。在此情況下，建議採取基於生理葯代動力學預測的研究策略來優化和指導臨床試驗設計。如果藥物主要代謝產物可能產生治療或毒性作用，應對其葯代動力學、藥效作用及其作用效能進行研究。

2.藥效學

根據藥物作用機制，研究應包括血流動力學參數、對心臟生物電衝動形成和傳導的作用、神經內分泌參數、對腎臟和肺臟產生的效應，以及耐藥性方面的數據。不同嚴重程度的心衰都要納入研究範圍。

應盡量在心臟收縮力、動脈和靜脈張力及心臟舒張/收縮功能方面詳細說明藥物的藥效活性。如果藥物的治療作用包括抗心律失常機制，那麼應當充分探索其可能的促心律失常作用。

需要指出的是，在健康受試者中獲得的上述藥效學數據有時難以直接外推到心衰患者。因此，建議將葯代和藥效結合起來研究。

與健康志願者相比，藥物在心力衰竭患者中的PK/PD特徵可能存在較大差異。如果早期臨床藥理學研究中僅僅獲得了藥物在健康受試者中的研究數據，建議採取PKPD建模的方法，對藥物在AHF患者中暴露量變化所引起的效應改變進行評價。

3.藥物相互作用

應選擇在目標人群中廣泛應用的藥物與新葯進行藥物動力學和藥效學的相互作用研究，除此之外，與其有相同同工酶底物的藥物也要進行藥物相互作用的研究。藥物相互作用還可根據藥物代謝酶來預測，建議參見《藥物相互作用研究指導原則》。另外，對於不同作用方式和化學類型的抗心衰藥物，也要進行藥物之間的相互作用研究。

（二）探索性臨床試驗

探索性臨床試驗是治療作用初步評價階段，其目的是初步評價藥物用於目標適應症患者的治療作用和安全性，探索試驗藥物劑量-效應關係，給藥劑量、給藥方案，初步評價藥物的臨床療效、安全性，為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。在早期探索性臨床試驗中，儘可能採用隨機對照設計，也可以採用靈活的設計，如採用，單組多階段設計，適應性設計，開放研究等。

應根據試驗藥物特性和研發目標，制定科學合理的試驗設計，選擇符合擬定適應症的AHF患者為研究對象。應制定明確的受試者選擇標準，儘可能保證受試對象的同質性，以減少混雜干擾因素。

強制性劑量遞增研究可為推薦給藥劑量和最大耐受劑量的確定提供一些證據。在平行劑量效應研究中，也可先使用較小的起始劑量進行試驗，然後逐步滴定調整至目標固定劑量。平行、固定劑量、雙盲安慰劑對照的研究設計有助於新葯評估，應當至少研究3種劑量（低劑量、中劑量、高劑量），根據試驗藥物的類別、種類、給葯途徑、療效指標等，設計合理的給葯療程、隨訪觀察時間。應對試驗藥物的給藥劑量範圍、藥物對血流動力學參數的影響進行研究。根據從血流動力學參數、癥狀和安全性中觀察到的藥物劑量/暴露效應關係，確定試驗藥物的最低有效劑量、劑量調整方案以及給葯時間。

根據研究藥物類別、藥效作用、作用機制、研究目的等，可考慮選擇呼吸困難癥狀變化、心衰體征變化或血流動力學參數等作為療效指標，對研究新葯的藥效作用進行初步評估。為明確藥物的血流動力學作用、評價藥物的治療效應，可選擇血流動力學參數（特別是PCWP）作為並列主要終點。在正性肌力新葯研究中，需在臨床研究的某個階段評價藥物對血流動力學參數的作用。在較大樣本量、較長隨訪期的探索性臨床試驗中，也可初步觀察藥物對死亡等臨床結局事件的影響。

在探索性臨床試驗階段，應進行試驗藥物與其他急性心衰常用藥物間的相互作用研究。藥物相互作用研究數據可用於指導臨床用藥。

（三）確證性臨床試驗

確證性臨床試驗又稱Ⅲ期臨床試驗，應為多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗研究，在探索性試驗基礎上，進一步確證新藥用於治療AHF的臨床療效、安全性，對其臨床獲益/風險進行評估。

如果新葯擬用做常規藥物治療基礎上的載入治療，並屬於新的治療類別或所屬類別在此前未用於治療AHF，則需要開展安慰劑對照研究，通過安慰劑對照研究評估試驗藥物的療效，在試驗設計方案中應明確定義最優常規治療方案，在常規治療的基礎上加用研究藥物或安慰劑進行比較。應確保按照臨床指南給予患者合適的常規治療。如果沒有進行安慰劑對照研究，需要進行合理說明。

確證性臨床研究中，陽性對照葯的選擇取決於新葯的類別和血流動力學作用。若試驗藥物為血管擴張劑，首選對照葯為硝酸甘油或硝普鈉。在利尿葯的臨床試驗中，常用呋塞米作為陽性對照藥物。多巴酚丁胺（單用或與多巴胺或其他血管活性物質聯合用藥）是AHF患者中使用最廣泛的正性肌力藥物。如果未選擇這些常用的對照藥物，則必須對其合理性進行論證。

如果已有同類治療藥物上市應選擇已上市的同類治療藥物作為陽性對照葯。在此種情況下，若選用非劣效性假設，應避免過低估計治療藥物間的差異，並確保研究具有足夠的試驗靈敏度。如果選擇的陽性對照藥物雖然已經臨床上常規使用但並未獲得治療適應症，則應附加說明其合理性，並採用優效性設計。為保證研究的檢測靈敏度，需確保研究設計的質量，此時可增加設置安慰劑組。

治療周期取決於試驗藥物的類別、種類和給葯途徑，可從數小時至數日。試驗周期包括藥物治療期間的住院時間以及出院後隨訪時間，試驗周期的長短取決於治療周期以及癥狀和發病率/死亡率改善方面的預期收益。為確保藥物沒有嚴重的安全性問題，需要獲得較長隨訪期的觀察數據。

1.試驗藥物的劑量及給藥方案

確證性臨床試驗中，試驗藥物劑量及給藥方案的選擇要有科學依據，用藥劑量應該經過充分研究並有相應數據支持。因為血流動力學改變與臨床結局的相關性不高，不能僅根據血流動力學指標確定藥物劑量。應根據血流動力學、癥狀、體征、臨床耐受性和對臨床結局的影響綜合分析，選擇給藥劑量和給藥方案。在臨床試驗期間，有可能需要根據治療反應進行劑量調整。應根據早期研究數據，在臨床試驗方案中預先設定明確的劑量調整方法和調整時間。

陽性對照臨床試驗中，陽性對照葯應為已批准上市的藥物，其用法用量應與被批准說明書中的用法用量一致。

2.合併用藥

在任何情況下，應給予最優化的合併用藥治療，並應在臨床試驗方案中預先定義。已經使用利尿劑、腎素-血管緊張素轉換酶抑製劑、β-受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑等抗心衰藥物治療的患者，除非有禁忌或治療決策需要停用，在急性心衰時應繼續使用這些藥物。在研究計劃中應強調，在任何情況下盡量優化合併用藥治療方案，並詳細記錄合併用藥信息，包括其對研究藥物可能產生的潛在影響。合併用藥的方案或劑量改變需要詳細記錄，盡量不在研究過程中無計劃的隨意改變合併用藥。

3.療效終點

對於旨在改善癥狀的短期治療用藥，可選擇呼吸困難作為主要終點，評價試驗藥物用於改善呼吸困難的臨床效果。在以癥狀改善作為主要療效終點時，應將死亡作為關鍵次要療效終點，提供用藥期間及長期隨訪的臨床數據，證明試驗藥物對死亡無不利影響。

對於旨在改善AHF患者預後的新葯，首選的主要終點為全因死亡，次要療效終點包括心血管死亡、因心力衰竭再次住院、院外生存天數、利鈉肽（BNP和NT-proBNP）降低等。可根據AHF的病因選用不同的有效性測量指標。例如，對於心臟局部缺血事件或急性心肌梗死導致的AHF，住院期間或30天內的短期死亡率可作為心衰急性期短期給葯藥物的主要終點指標。當需要進行長期用藥時，療效評價的時間應該延長。

在關鍵性/確證性試驗中，PCWP和其他血流動力學測量指標，例如血壓、CO、CI、SVR和PVR僅可用作相關次要終點，不可作為臨床結局/生存率的替代終點。

4.統計學問題

確證性試驗應採用多中心、隨機、盲法、對照設計。樣本量的估計根據主要終點計算，試驗設計時應對該主要終點的既往研究有充分的了解。如果研究中涉及多個主要終點時，需考慮多重性問題，以避免Ⅰ類錯誤膨脹。

在陽性藥物為對照的非劣效試驗中，當以死亡作為主要療效終點時，常採用率比或風險比作為效應指標，非劣效界值的確定需謹慎，試驗組相對於對照組的率比（風險比）應低於安慰劑組相對於對照組的率比（風險比）的平方根。

六、安全性評價

總體安全性數據的規模取決於藥物類別，所探索適應症和目標人群。各類適應症所屬患者人群的安全性數據應足夠充分或者數量充足，以排除試驗藥物對死亡率升高的潛在影響（如，若所申請試驗的目標患者是ADHF或ACS導致的急性心力衰竭患者，則各組人群的數據必須足夠充分，以助於做出相應的判斷）。

（一）死亡率

需要關注的安全問題一般包括威脅生命的心律失常、缺血事件和導致死亡率增加的低血壓。即使所申請試驗的研究終點僅僅是癥狀上的獲益，也需要獲得院內死亡、14天、30天、60天，以及6個月後的死亡率，從而排除任何藥物毒性作用的可能。

根據給葯療程和安全性數據集中患者人群的特點，確定用於評估藥物不存在有害作用的時間點。原則上，假設試驗藥物與安慰劑或標準治療進行比較，並使用匯總分析方法排除試驗藥物對AHF患者的有害作用。當發生不良事件的風險比（HazardRatio，HR）大約為1，95%可信區間的上限低於1.8時，可以認為不存在有害作用。

（二）血流動力學效應和相關癥狀

應特別關注心動過速、低血壓、頭痛的發生情況。

試驗中的一項重要內容是對血管擴張劑造成的低血壓事件進行評價。在研究方案中應對低血壓予以明確定義，並特別關注首劑效應、劑量增加後的低血壓和體位性低血壓。

血壓降低事件：指研究藥物輸注期間SBP較基線降低超過40mmHg和/或任意時間的SBP

（三）心源性事件（包括心肌損害）

因為心肌損害與心力衰竭結局之間存在緊密關聯，所以應詳細記錄主要缺血事件以及心律失常的發生情況。特別是在伴有AHF的ACS患者中，或在研究正性肌力藥物時，對上述內容進行監測至關重要。評價內容應包括12導聯心電圖和24小時動態心電圖監測（Holter）。出院前進行心肌損害指標檢測，如肌鈣蛋白或其他合適的生物標誌物，也是一項安全性評價措施。此外，在藥物研發早期，應對QT/QTc進行嚴密監測，對有關風險進行評估。

應對有特殊風險的患者（如老年患者、女性患者、糖尿病/肝病患者等）進行嚴密觀察，觀察是否存在藥理學效應的放大。在老年患者（>65歲）人群中還應考慮其他安全性問題，例如腎臟功能儲備降低或早期腎或肝損害，對血管過度擴張的代償能力下降，以及心律失常（如房顫）發生率增加。

（四）腎臟功能

腎功能改變可能影響試驗結果，因而臨床試驗中評估腎功能十分重要。腎功能的主要評估指標包括血尿素氮、血肌酐、蛋白尿等。試驗中上述指標出現明顯變化、新發腎功能不全以及需要開始透析治療均應視為重要的安全事件。此外，應明確定義隨訪周期，在此時間內將收集上述腎功能指標。

七、特殊人群（老年人）

AHF在老年人群中多見，隨著年齡增長，發病率也升高。在臨床試驗中，應注意納入足夠例數的老年患者，並注意老年患者的整體健康情況、是否適合參與臨床試驗，以及其治療選擇方面的問題。

八、參考文獻

1. 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜誌編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜誌，2014，42：98-122.

2. 化學藥物臨床葯代動力學研究技術指導原則（國食葯監注〔2005〕106號）

3. 藥物臨床試驗的生物統計學技術指導原則（國家食品藥品監督管理局通告2016年第93號）

4. 藥物臨床試驗的一般考慮指導原則（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第11號）

5. Allen LA,Hernandez AF, O"Connor CM, et al. End points for clinical trials in acute heartfailure syndromes. J Am Coll Cardiol, 2009; 53: 2248-2258.

6. Zannad F, GarciaAA, Anker SD, et al. Clinical outcome endpoints in heart failure trials: aEuropean Society of Cardiology Heart Failure Association consensus document.Eur J Heart Fail, 2013; 15: 1082-1094.

7. Smith SA, MentzR, Roessig L, et al. Using Natriuretic Peptides for Selection of Patients inAcute Heart Failure Clinical Trials. Am J Cardiol, 2015; V116: 1304-1310.

8. Collins SP, LevyPD, Lindsell CJ, et al. The rationale for an acute heart failure syndromesclinical trials network. J Card Fail, 2009; 15: 467-474.

9. EMEA，Note forGuidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment ofCardiac Failure. Addendum on Acute Cardiac Failure. Adopted by CHMP,July 2004.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003338.pdf

10. EMEA，Guidelineon clinical investigation of medicinal products for the treatment of acuteheart failure. Adopted by CHMP, May 2015. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

Scientific_guideline/2015/06/WC500187797.pdf

11. Peter S. Pang,John G.F. Cleland, John R. Teerlink, et al. A proposal to standardize dyspnoeameasurement in clinical trials of acute heart failure syndromes: the need for auniform approach. Eur Heart J , 2008; 29: 816–824.

12. Mebazaa A，Pang P，TavaresM, et al. The impact of early standard therapy on dyspnoea in patients withacute heart failure: the URGENT-dyspnoea study. Eur Heart J, 2010; 31: 832–841

13. Hicks KA, TchengJE, Bozkurt B , et al. 2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions forCardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials. J Am Coll Cardiol, 2015;66:403-469.

14. Ponikowski P,Voors AA, Anker SD, et al. 2016 esc guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatmentof acute and chronic heart failure of the european society of cardiology（esc）developed with thespecial contribution of the heart failure association（hfa）of the esc. Eur HeartJ, 2016; V37N27: 2129-200

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