長胖都要男女有別！華人科學家揭示抑制食慾神經元的活性機制

生理學劃分的性別在科學研究中會帶來什麼影響？

這個問題不應該被忽略。2017年6月，《自然通訊》雜誌上的一篇研究指出，雌性小鼠與雄性小鼠的性別差異會影響一半以上的科學研究[1]！從生物醫藥研究的歷史上來看，女性總被認為是縮小版的男性，而基礎研究通常也只會選用同一性別的小鼠（往往是為了省事兒），並且「不假思索」地將研究結論推及到另一個性別上。可是，這樣做真的「大丈夫」嗎？

答案是否定的。雌性與雄性身體結構不同，激素水平不同，代謝能力不同，這些我們都能有親身體會。但是，如果說，兩種性別在神經元層次上有差別，這是不是有點難想像？

在最新的《自然通訊》雜誌上， 美國貝勒醫學院的徐勇教授帶領團隊證實了這一點。他們發現，有抑制食慾功能的POMC神經元具有性別差異，雌性在數量和活性上都更有優勢，他們還找到了一個對維持這種性別差異非常重要的轉錄因子——TAp63，揭示了它調控POMC神經元的機制。這個結果對於以後肥胖及代謝領域的基礎研究和藥物研發都會產生很大的影響[2]。

由左至右依次為：徐勇（貝勒醫學院副教授）和三位共同第一作者：徐平穩（原貝勒醫學院博士後，現伊利諾伊大學芝加哥分校助理教授），王春梅（貝勒醫學院講師），何彥林（貝勒醫學博士後）（照片由徐勇教授提供）

POMC神經元位於下丘腦的弓形核，弓形核聚集著大量神經元，可以分為幾個群體，其中之一就是神經內分泌神經元，比如POMC神經元和它的搭檔AgRP神經元。不過在這次的新研究中，徐教授的團隊發現，POMC神經元具有明顯的性別差異，但是AgRP神經元卻沒有。

POMC的中文名字叫做阿黑皮素原，它是一種由神經元生產的前體多肽，可以被切割產生β-內啡肽和α促黑激素（α-MSH），α-MSH正是POMC神經元抑制食慾的「直接執行者」。幾年前就有研究表明，雌性小鼠的POMC基因表達和被切割產生的蛋白質產物水平都比雄性小鼠更高[3]，這次，徐教授不僅驗證了這兩點，還發現，雌性小鼠下丘腦弓形核中的POMC神經元的數量也明顯多於雄性小鼠。

除了數量更多，雌性小鼠POMC神經元的放電頻率也更高，放電產生動作電位，是細胞受到刺激產生興奮性的一個表現。

動作電位的傳導

是什麼導致了這種性別差異呢？就是我們前面所說的轉錄因子TAp63，它在幾年前就被發現具有抵禦肥胖的能力[4]。研究人員查詢到了TAp63在POMC基因的啟動子上共有5個結合位點，其中3號位點則是最重要的那個，這樣的結合和TAp63的過表達就足夠激活POMC基因的表達。

既然POMC神經元具有性別差異，雌性小鼠的POMC神經元活性更高，那麼它們對食慾的剋制能力應該更好，在高脂飲食條件下體重相比雄性小鼠也應該增長的更少。實驗證明，確實是這樣的。但是，在POMC神經元中特異性敲除了TAp63的雌性小鼠卻像雄性小鼠一樣，在高脂飲食條件下體重迅速增長！也就是說，在POMC神經元中特異性敲除TAp63後，體重增長的性別差異消失了！

普通小鼠（Control）和TAp63敲除小鼠（pomc-TAp63 KO）體重增長對比；藍色為雄性

在統計小鼠食物攝入量時，研究人員發現，敲除組雌性小鼠的攝入量比普通雌性小鼠增加了，而雄性小鼠則不受TAp63敲除的影響，攝入量和體重都沒有什麼變化。

所以TAp63到底是如何調節POMC神經元的呢？研究人員給出了幾種可能的機制：

• TAp63的敲除直接降低了雌性小鼠POMC神經元的放電頻率和靜息膜電位，削弱了雌性小鼠神經元的興奮性，消除了性別差異；但是TAp63的敲除不影響雄性小鼠POMC神經元的這些功能。

普通小鼠（Control）和TAp63敲除小鼠（pomc-TAp63 KO）神經元放電頻率對比；藍色

• 和γ-氨基丁酸（GABA）有關。GABA是一種抑制性神經遞質，對減弱神經元興奮性起作用，TAp63的敲除特異性地抑制了雌性小鼠POMC神經元對GABA的響應。

• 雌激素受體α（ERα）可以激活一部分POMC神經元，在雌性小鼠中產生抑制食慾的效果[5]。ERα激動劑可以激活所有ERα陽性的POMC神經元，而敲除了TAp63後，POMC神經元對ERα激動劑的響應明顯減弱。所以，ERα也至少部分參與了TAp63對POMC神經元的調控。

說了這麼多，POMC神經元的性別差異對於我們來說有什麼用呢？這個問題，徐勇教授向奇點糕闡述了重要的兩點。

首先，就像開頭提到的，這對於從事基礎科研的研究人員來說非常重要，雖然肥胖和代謝調控研究領域一直在強調雌雄差異，但是真正的研究中仍然集中於使用雄性小鼠而很少涉及雌性小鼠。

在這次的新研究中，敲除TAp63後，雄性小鼠在體重增長方面基本沒有變化，而雌性小鼠變化明顯，所以對於一些相關基因的功能研究來說，只專註於雄性小鼠得到的研究結果可能並不全面。如果是做藥物靶點篩選的話，可能會錯過很多潛在的靶點。徐教授也希望他們的研究結果能再次提醒這個領域的研究人員，注重實驗中小鼠性別的均衡選擇。

另外就是在將研究結果轉化到臨床的時候，雄性和雌性在肥胖上的發病機制至少是有部分不同的，那麼針對某個機制所開發出的藥物在臨床上的療效可能會由於性別不同而產生很大差異，對臨床試驗的開展和藥物的推廣都會有一定影響。

參考文獻：

[1] Karp N A, Mason J, Beaudet A L, et al. Prevalence of sexual dimorphism in mammalian phenotypic traits[J]. Nature communications, 2017, 8: 15475.

[2] Chunmei Wang,et al. TAp63 contributes to sexual dimorphism in POMC neuron functions and energy homeostasis[J]. Nature Communications, 2018; 9 (1)

[3] Nohara K, Zhang Y, Waraich R S, et al. Early-life exposure to testosterone programs the hypothalamic melanocortin system[J]. Endocrinology, 2011, 152(4): 1661-1669.

[4] Su X, Gi Y J, Chakravarti D, et al. TAp63 is a master transcriptional regulator of lipid and glucose metabolism[J]. Cell metabolism, 2012, 16(4): 511-525.

[5] Xu Y, Nedungadi T P, Zhu L, et al. Distinct hypothalamic neurons mediate estrogenic effects on energy homeostasis and reproduction[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 453-465.

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