IIT 推動沙利度胺「老葯新用」的中國實踐

文丨楓葉的腳步 小俊

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沙利度胺（Thalidomide），又名反應停，因海豹胎事件臭名昭著。1957-1961年，因反應停致畸的嬰兒保守估計有8000多名，該葯因此被撤。反應停事件是藥物史上的悲劇，也正是由於這場悲劇，催生了著名的《科夫沃—哈里斯修正案》。

沙利度胺結構式

1963年，一名以色列科學家再次打開歲月塵封，意外發現沙利度胺對麻風病治療過程中出現的麻風型結節紅斑有神奇的療效。1993年美國FDA批准沙利度胺重新上市治療麻風型結節紅斑。此後，不斷有學者通過動物試驗和人體臨床研究來探索沙利度胺新的作用機制，發現沙利度胺可以抑制血管內皮生長因子（VEGF），阻斷新生血管的形成。2006年FDA批准沙利度胺用於多發性骨髓瘤（MM）的治療，再次引起關注。

近年來，多項基礎研究嘗試揭開這個兼具「天使與魔鬼」特性藥物的神秘面紗，並從多個角度去闡釋沙利度胺的藥理機制。

2012年，Current Topics in Medicinal Chemistry雜誌講述了沙利度胺能通過抑制細胞質中IκB與IκK的結合，使核轉錄因子NF-κB不能從它與IκB的結合體中遊離出來，從而阻止NF-κB進入細胞核，削弱其對表達腫瘤壞死因子（TNF-α）的基因片段的激活，減少TNF-α基因的轉錄及其表達，進而起到抗炎的作用。同時也提到，沙利度胺能進入細胞核，由於沙利度胺對含GC序列豐富的啟動子有較高的親和力，嵌入後改變了VEGF mRNA的序列，影響其轉錄過程，從源頭上抑制了VEGF的表達水平。

2014年，Science/Nature等雜誌刊登了沙利度胺能通過結合CRBN蛋白，激活CRBN E3泛素化連接酶複合物的酶活性，促使在多發性骨髓瘤分化發育中起關鍵作用的兩個轉錄因子Ikaros和Aiolos被泛素化降解，下游相關的細胞因子受到不同水平的影響（IRF4/Myc/TNF表達下調，IL-2表達上調），進而對B細胞免疫通路產生抑制作用，T細胞免疫通路則得到加強，這一結果會對多發性骨髓瘤產生毒性效應。新的研究顯示，沙利度胺是一個多靶點、具抗血管新生和免疫調節效應的潛力藥物。

伴隨著沙利度胺各項基礎研究的深入，不斷引起臨床對它的關注，本世紀初，歐美國家大約有200多項IIT項目在ClinicalTrials.gov上註冊，並相繼發表了一些研究成果，但由於臨床研究設計等諸多原因，研究成果反應平平。倒是近幾年中國學者的幾項研究，再次將沙利度胺「老葯新用」推進新時代。

2017年，中國醫科大學附屬第一醫院劉雲鵬教授等在Journal Of Clinical Nncology (IF: 24.24)上發表了一篇關於沙利度胺預防高致吐化療方案引起的延遲性嘔吐的臨床研究（CLOG1302 ）。研究採用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計，對計劃選用含順鉑或AC/EC方案化療的腫瘤患者採用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、安慰劑（對照組）或5-HT3受體拮抗劑、地塞米松聯合沙利度胺（試驗組）進行噁心嘔吐的預防，考察兩種方案對化療延遲性嘔吐的完全控制率。研究共計收治656例患者，其中638例可評估（試驗組317例，對照組321例）。結果數據顯示：在延遲期和全程的嘔吐完全控制率方面，試驗組均優於對照組（延遲期：76.9% vs 61.7% P＜0.001；全程：66.1% vs 53.3% P=0.001）；噁心的完全控制率試驗組也優於對照組（延遲期：47.3% vs 33.3% P＜0.001；全程：41% vs 29.6% P=0.003）。不良反應輕微可耐受，沙利度胺組在鎮靜、頭暈、便秘、口乾等方面的發生率高，但化療後的生活質量得到改善。

研究者又進一步指出，本研究沙利度胺組在延遲期嘔吐的完全緩解率（76.9%）跟指南推薦的三聯方案既往研究的數據（NK-1受體拮抗劑+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松 73%-74%）相近，本研究中，三葯組比兩葯組在延遲期嘔吐完全控制率方面的療效高15%。這一結果與各個亞組分析中的結果一致，且在接受含順鉑方案的患者中更為明顯（70.8% vs 47.3%），多因素分析也顯示沙利度胺是控制延遲性嘔吐的一個獨立因素。

該研究發表後，立即引起全球腫瘤研究領域的關注。文章在線發表後一周，Elizabeth Gourd在Lancet上對CLOG研究做了高度評價，認為CLOG嚴謹精巧的研究設計顯示沙利度胺聯合帕洛諾司瓊和地塞米松的三聯方案是預防高致吐化療方案引起的延遲性嘔吐的潛在的治療方案（Hans-Joachim Schmoll），並建議後續開展與NK-1 RA或奧氮平的頭對頭研究。同期Kathryn也在JCO上發表了一篇題為」Thalidomide: Rebirth of a gestational antiemetic」的關於CLOG研究的評述。在肯定該研究的同時，還探討了含沙利度胺的三聯止吐方案在美國臨床使用的可行性（由於美國沙利度胺價格非常貴及其它原因，認為或被限制）。

2018年3月，Mui Fong Chong又在JCO上發表了一篇題為「Thalidomide for Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Where Is Its Place in Therapy？」的評述。文章就CLOG1302研究未做考慮的幾個方面做了分析。

1、患者間的差異。包括受試者晨吐、是否有飲酒嗜好、是否有預期性的噁心、化療前是否存在焦慮等可能會影響療效的評估。另外，研究所有的中心都是國內的，選取的都是中國患者。亞裔人群有著自身的特點（較低的飲酒率、較高的預期性噁心嘔吐發生率），所以作者認為沙利度胺的方案或未必適用於非亞裔人群。

2、沙利度胺劑量選擇：劉雲鵬教授在II/III期研究中選擇了不同的給藥劑量，作者認為如何來認定沙利度胺預防CINV的最低有效劑量來確保療效最大化和最小的毒副作用，還有待進一步說明。

3、觀察期短。作者建議設立更長的觀察期來明確沙利度胺相關的劑量累積性毒性情況和諸如分多日給葯化療對研究結果帶來的影響。

4、部分沒有帕洛諾司瓊的地區，是否可以採用昂丹司瓊和格拉司瓊來替代，是否會有相似的療效？

JCO沙利度胺熱還未散盡，2018年3月，沙利度胺又吐露芳華。一項新的研究成果在Nature Medicine（IF:29.89）在線發表。中山大學附屬腫瘤醫院黃慧強教授等在國際上率先發現NK/T細胞淋巴瘤中致死性併發症噬血綜合征的發病機制並初步發現沙利度胺對ECSIT-V140A位點熱突變引起的高炎症反應具有協同抑制作用。本研究發現部分NK/T細胞淋巴瘤患者的ECSIT基因存在V140A的突變，這將導致腫瘤細胞的NF-κB 信號通路持續激活，並分泌TNFα和IFN-γ等炎性因子，這會進一步促進腫瘤周圍巨噬細胞的激活並分泌大量細胞因子，形成「細胞因子風暴」。前期的小鼠模型和腫瘤移植模型已驗證了這一結果。沙利度胺可對腫瘤細胞的NF-κB 信號通路產生抑制作用，進一步的臨床病例也表明沙利度胺和地塞米松聯合使用能有效抑制ECSIT V140A突變引起的過度炎症反應，並明顯延長患者的PFS。

另外，國內還有一些沙利度胺IIT（investigator-initiatedclinical trial）項目正在進行當中，如：

山東齊魯醫院王秀問教授牽頭的沙利度胺治療晚期EGFR野生型或突變未知晚期NSCLC的研究（NCT03062800）；

上海市第九人民醫院唐國瑤教授牽頭的沙利度胺防治輕型中度複發阿弗他潰瘍的方案優選和規範化研究；

北京協和醫院錢家鳴教授牽頭的沙利度胺治療複發難治性克羅恩病的臨床研究（NCT02956538）；

上海中山醫院夏景林教授牽頭的晚期肝細胞肝癌TACE術後以沙利度胺為主三聯口服方案小劑量維持治療開放性、多中心、隨機對照、前瞻性臨床研究；

中山大學附屬腫瘤醫院黃慧強教授牽頭的培門冬酶聯繫Gemox和Thalidomide方案對比AspaMeDex方案治療初治和複發NK/T細胞淋巴瘤全國多中心前瞻性隨機對照臨床研究；

廣西梧州市工人醫院陳江明教授牽頭的一項採用沙利度胺聯合傳統輸血療法治療中間型、重型β型地中海貧血的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

一個有趣的現象是，2018年以來，Pubmed 上關於沙利度胺的原創臨床研究與基礎研究，中國學者的文章最多。正是由於以上中國元素的原創研究成果不斷在業內被得到關注，沙利度胺「老葯新用」的中國實踐一定會綻放出新的花朵。

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