李衛組報道男性「更年期」的致病機制

責編丨迦 漵

男性也有更年期? 是的。什麼？你沒聽錯，這就是遲發性性腺功能減退症，其特徵為隨年齡增長男性血液睾酮水平過度降低，同時伴有性功能障礙、體脂含量增加、肌肉容積和力量下降、骨密度降低、骨質疏鬆、記憶力和認知能力減退、情緒抑鬱等一系列癥狀，最終可能導致多個器官或系統的功能異常，嚴重影響中老年男性健康【1，2】。這一癥狀早在上個世紀的30年代就被發現和報道，一度被認為是一種正常的衰老伴隨癥狀，直到2002年才被正式命名。這也導致人們對於男性遲發性性腺功能減退症的發病機制知之甚少。

近日，來自中科院北京動物所的李衛研究團隊與北京大學第一醫院陳亮博士等合作在Journal of Cell Biology雜誌上發表了題為「Autophagy regulates testosterone synthesis by facilitating cholesterol uptake in Leydig cells」的研究論文，發現睾酮水平的下降與患者睾丸間質細胞中自噬水平的降低密切相關。

睾酮主要在睾丸間質細胞中以膽固醇為原料合成，而此前有報道自噬參與在脂類的代謝當中【3，4】，因而研究人員推測自噬可能主要通過調節脂類的代謝參與雄激素和合成。

在最新的這項工作中，研究人員先構建了在丸間質細胞中特異性敲除自噬相關基因Atg5和Atg7的小鼠模型，結果發現睾丸間質細胞中自噬的阻斷能夠引起小鼠血液睾酮濃度顯著降低，進而導致小鼠交配行為頻率，持續時間等性行為相關指標明顯降低，其表型與男性遲發性性腺功能減退症非常類似。與此前的推測相反，他們發現睾丸間質細胞中特異性敲除自噬後細胞內的脂類非但沒有累積反而大量減少。

進一步研究結果表明，細胞內脂蛋白受體SR-BI的一種負調控蛋白NHERF2的降解受到抑制【5】，導致細胞內SR-BI的蛋白水平降低（下圖），阻礙了細胞對膽固醇的的吸收，最終引起間質細胞中的睾酮合成減少。

這些結果表明自噬除了參與細胞內脂類的消耗之外還參與了膽固醇等的吸收，睾丸間質細胞中自噬的阻斷導致雄激素合成原料膽固醇吸收的障礙，進而導致雄激素合成不足，而自噬的功能異常可能是導致遲發性性腺機能減退症發生的重要原因。這項研究不但揭示了新的男性遲發性性腺功能減退症的致病機制，同時也為該疾病的診治提供了新的思路。

據悉，高豐衣、李國平、劉超以及高暉博士為論文共同第一作者，李衛研究員以及北京大學第一醫院陳亮博士為共同通訊作者。

參考文獻：

2、Sinclair, M., Grossmann, M., Gow, P. J., & Angus, P. W. (2015). Testosterone in men with advanced liver disease: abnormalities and implications.Journal of gastroenterology and hepatology, 30(2), 244-251.

3、Li, W. R., Chen, L., Chang, Z. J., Xin, H., Liu, T., Zhang, Y. Q., ... & Xin, Z. C. (2012). Autophagic Deficiency Is Related To Steroidogenic Decline In Aged Rat Leydig Cells.The Journal of Sexual Medicine, 9, 108.

4、Yoshii, S. R., Kuma, A., Akashi, T., Hara, T., Yamamoto, A., Kurikawa, Y., ... & Mizushima, N. (2016). Systemic analysis of Atg5-null mice rescued from neonatal lethality by transgenic ATG5 expression in neurons.Developmental cell, 39(1), 116-130.

5、Hu, Z., J. Hu, Z. Zhang, W.J. Shen, C.C. Yun, C.H. Berlot, F.B. Kraemer, and S. Azhar. 2013. Regulation of expression and function of scavenger receptor class B, type I (SR-BI) by Na+/H+ exchanger regulatory factors (NHERFs).J. Biol. Chem.288:11416–11435.

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