殺戮病原菌的醫學「功臣」，悄然成為了超級細菌的孵化器

在以唇紅齒白笑容爽朗為美的今天，如果還有人堅持笑不露齒，很可能並不是出於對傳統的認可，而是源於一口丑牙。

或許是無奈繼承了親代的遺傳基因，導致牙齒不整齊。

或許是孩提時期貪吃甜食疏於護理，落下蛀牙、齲齒等口腔疾病。

又或許是一種既非先天因素也非個人主動造成的特殊牙病——四環素牙。

四環素牙形成初期呈黃色，在陽光照射下會呈現出明亮的熒光黃。

之後則像浸染過黃灰色染缸一樣，逐漸由黃色轉變為棕褐色或淺灰色。

而且牙齒顏色深淺不一，通常表現為前牙比後牙顯色深、乳牙比恆牙顯色深。

目前在醫學治療上也只能改善，暫無法完全復原。

四環素牙給患者留下了不美好且難以磨滅的個人印記。

同時也對它們長期以來的生活和工作造成了極大的困擾。

它既是求職路上的絆腳石，也是社交渠道的阻塞物。

更衍生了患者的自卑心理，孵化出社會中比比皆是的歧視問題。

三、四十年前我國醫療體系正值市場化改革與發展階段，在取得一些成績的同時難免也走了不少岔路。

例如大部分地方性醫療機構未針對患者的病症用藥，一概採用抗生素予以治療。

曾經如同「萬能葯」般存在於家家戶戶的備用藥箱里，造成延續將近二十年的大規模抗生素濫用現象。

而當時的主角正是四環素類抗生素。

自四環素在1948年開始應用於臨床治療後很快也被引入中國。

四環素對許多當時難以治癒的疾病都展現出十分驚人的治療成效。

比如通過蚊蠅傳播的惡性瘧疾患者在服用四環素藥物4天後即可明顯好轉；

當年擊潰拿破崙大軍的斑疹傷寒也終於在100多年後問世的四環素應用下得到預防與治療；

它還可用於獸醫臨床上治療腸道多種病原菌的感染，顯著提升了畜禽存活率和畜牧業的經濟效益。

如此神奇的藥物其作用機理其實並不複雜。

它與特定病菌內核糖體專一性結合，從而阻礙菌體蛋白質的合成過程，抑制病菌的增殖或致使病菌死亡。

四環素抗菌譜*覆蓋面廣，價格低廉療效顯著。

在上世紀60進入中國市場後得到人們的近乎瘋狂的追捧與依賴。

*註：抗菌譜泛指一種或一類抗生素所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種範圍。

四環素與核糖體結合過程

然而正如二戰期間風靡一時的殺蟲劑DDT，四環素治癒光環背後的魔鬼也很快露出了真面目。

早在四環素麵世之初，法國微生物學家安德（André Michel Lwoff）就對這種藥物心存質疑。

1956年，他給妊娠期的哺乳動物注射用氚*標記四環素，追蹤發現四環素竟可以突破胎盤屏障到達胎兒的骨骼中。

*註：氫的同位素之一，可作為放射性核素標記化合物。

氕、氘、氚（氫的三種同位素）原子結構示意圖

雖然這一發現讓生物學家們大吃一驚，但當時並沒有證據表明這種機制是否有害。

後來貝維蘭特等人通過進一步實驗證明了四環素會抑制骨骼的形成。

尤其在牙發育時期容易造成牙組織的鈣化控制，也就表現為牙著色和發育不全。

這時四環素的副作用初現，才開始引起醫學界的警惕與研究。

而普羅大眾仍然盡情享受著四環素帶來的好處，全然不知危險已經降臨。

四環素對牙的主要影響是著色。

在牙發育礦化期即懷孕中後期、嬰兒和8歲以下兒童，服用的四環素族藥物，可被結合到牙組織內使牙著色。

這是因為四環素族藥物進入人體後容易在牙本質和牙釉質*中形成堅固的四環素鈣複合物。

而四環素族本身有顏色（如四環素呈淺黃色，去甲基金黴素呈鎘黃色，土霉素呈檸檬黃色），在日光或紫外線下也會促使四環素降解變色。

*註：牙本質是構成牙齒的主體的硬組織，位於牙釉質和牙骨質的內層，也是牙髓腔及根管的側壁，顏色淡黃。

牙釉質也稱為琺琅質，是牙齒最外層的組織，是牙冠外層的白色半透明的鈣化程度最高的堅硬組織。

牙齒結構圖

四環素在牙本質內，因結合部位的深淺差異而使牙本質著色的程度有所不同。

當著色帶越靠近釉牙本質界時，越易著色。

因而在嬰兒早期形成外層牙本質時，用藥影響最大。

牙著色程度與四環素的劑量和用藥次數呈正比關係，但一個短期內的大劑量服用比長期用藥相等的總劑量作用更大。

四環素另一項惡行是使牙釉質發育不全。

與牙釉質本身的結構有關，在牙釉質嚴重發育不全而完全喪失時，著色的牙本質明顯外露；

牙釉質如果輕度發育不全，喪失透明度而呈白堊色時，則可遮蓋著色的牙本質，反而使牙色接近正常。

病變牙CT圖

雖然在四環素問世不足十年就有國外科學家逐漸探明其治癒背後的深淵，並發出警告。

但我國直到70年代中期出現較大規模的青少年恆牙變色案例，部分一線城市醫療機構才開始聚焦於其濫用危害。

隨即開展借鑒國外四環素研究經驗的學習，和基於本地病患調查藥物引發牙齒病變的關係。

1980年，大連市口腔醫院聯合大連市第三人民醫院進行了局部青少年人群中四環素藥物誘發牙齒病變的普查與分析，推算出易患病人群的年齡分布。

這一結果的得出比英美等國晚了二十年，也釀造了我國六七十年代出生的一代人的悲劇。

我國不僅對四環素的副作用探究嚴重滯後，對於其他種類抗生素的預防意識也是在出現了大規模的疾病現象之後才開始覺醒。

但此時，救人的藥物已然成為害人的災禍。

其實早在抗生素的時代到來之初，其發現者弗萊明就已預示到它隱藏的風險。

「當任何人都可以在商店買到青黴素的時候也許就是麻煩到來之時。」

亞歷山大·弗萊明在接受其所發現藥物的諾貝爾獎時如此警告。

亞歷山大·弗萊明

1929年，英國細菌學家弗萊明在培養細菌時偶然發現青黴菌產生了一種抑制細菌生長的化學物質。

這種化學物質就是人類發現的第一種抗生素——青黴素。

半個多世紀以來，科學家已經發現了近萬種抗生素。

它們被廣泛應用於醫藥領域，消滅了肺結核、炭疽等疾病，一度成為人類健康的衛士。

後來，抗生素濫用卻成為了全世界都面臨的嚴重問題，而我國的形勢更為嚴峻。

在進行微生物培養的弗萊明教授

相信大家都對2005年春晚舞台上千手觀音表演印象頗深。

21位平均年齡為21歲的年輕姑娘上演了一台美輪美奐的視覺盛宴。

無聲世界裡的聾啞人能夠把音樂和舞蹈完美地配合展示，著實令人震撼和感動。

而她們中的18人都是因藥物致聾，其中大部分是在兩歲前後發燒求診過程中使用了氨基糖苷類抗生素而釀造成終生悲劇。

一生中所有的聲音都在懵懂的兩歲之前播放完畢，還來不及欣賞蟲鳴鳥叫、雨聲淅瀝，就已經永遠失去。

聾啞人藝術團表演的千手觀音

抗生素的危害不止是在人類身上直接顯現的副作用，更可怕的是可能被不斷更新的抗生素強化成超級細菌。

超級細菌是對幾乎所有抗生素都有強勁耐藥性細菌的統稱。

它的出現符合達爾文提出的進化論定律：基因突變是產生超級細菌的根本原因，抗生素的濫用對微生物做出自然選擇。

比如人患病後使用小劑量的抗生素進行治療，殺死了人體內部分病菌。

而未死亡的病菌則因為具有對此等劑量或此種抗生素耐葯的能力得以存活，從而帶著這種基因繼續繁殖擴增。

這時使用的抗生素給體內的病菌菌群指引出存活的方向，並誘使它們向這個方向進化。

人類在不斷研發新型抗菌物質和追求更強效力的同時，細菌也在通過不斷的進化和變異獲得針對不同抗菌物質耐葯的能力，最終成為耐葯超級細菌。

以對甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌（簡稱MRSA）為例。

原本金黃色葡萄球菌是一種常見病菌，可引起皮膚、關節、肺部、血液感染。

當年弗萊明發現的青黴素就是用來對付這種病菌的。

但隨著青黴素的廣泛使用，金黃色葡萄球菌開始出現了抵抗力，產生青黴素酶以消解青黴素的作用成效。

科學是不斷進步的，科研人員唯有再用幾年時間研發出一種半合成的青黴素——甲氧西林，以應對耐葯的金黃色葡萄球菌。

顯微鏡觀察下的葡萄球菌

然而僅僅時隔兩年，頑強的細菌就對人類進行致命還擊。

英國又出現了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌——MRSA。

在80年代初期的中國，甲氧西林還對95%的患者有效；1985年有效率下降了20%；到1996年76%的患者無效；現在已基本失去效用。

雖然人類發現的抗生素也在不斷增加，但對抗生素的研製速度遠遠趕不上耐葯菌的繁殖速度。

一種新的抗生素的研製開發一般需要10年左右，而一代耐葯菌的產生只需要2年的時間。

因此，通過控制抗生素的使用減緩耐葯細菌的蔓延就變得非常必要了。

超級細菌MRSA

80年代後，隨著抗生素濫用問題惡化，我國衛生行政部門和醫藥監管部門採取了積極的舉措。

比如頒布法規嚴格規範抗生素的銷售控制，加強抗菌藥物不良反應的監測，同時加大對群眾基礎醫藥知識的科學普及。

在各方各界的努力下，21世紀以來我國抗生素濫用問題得到有效控制。

購買抗生素類藥物需要醫生開具處方

然而歷史總會重複上演。

人們躲過了直接用於人體本身的抗生素處方葯，卻逃不過從食物中間接攝入的抗生素。

飼用抗生素被添加到畜禽飼料中能提高種畜的抗病能力和食慾，同時也催生了惡果。

不僅是畜牧業，被譽為天然營養食品的蜂蜜也深受抗生素的毒害。

21世紀初期歐盟和日本曾先後禁止產自中國的蜂蜜進口，原因是檢測到蜂蜜中四環素、氯黴素等含量超標。

在採花季節蜜蜂容易患病，必須施加抗病藥物予以預防。

蜂農們以自身利益出發，在高蜂蜜產量的驅使下一般選用氯黴素等便宜的人用抗生素。

再加上這一類大型養殖業在當地通常是稅收龍頭產業，部分鄉縣部門往往疏於監管。

在產品生產、銷售環節尚沒有嚴格的監管限制，實難確保放進口中的食物真正綠色安全。

我國每年約有9.7萬噸抗生素用於畜牧業，其中90%的抗生素被作為飼料添加劑使用。

從藥理上說，動物食用的抗生素可以通過代謝排出體外。

但動物死亡後則無法再進行代謝，多餘的抗生素就會滯留在體內造成獸殘。

人處於食物鏈頂端，食用大量含有獸殘抗生素的食物並在體內富集，在不知不覺中成為了隱形受害者。

簡易食物鏈金字塔

本以為醜陋的四環素牙終於根深滅絕，近幾年一則新聞又重新讓這個讓人厭惡的名詞重現在大眾眼前。

一位孕婦懷孕期間謹慎小心地未服食任何藥物，所生的嬰兒卻長出黃黃的四環素乳牙。

罪魁禍首竟然就是平日吃的肉類製品和蛋類製品。

食物中的殘留四環素進入孕婦體內，再經由胎盤傳遞到胎兒中，致使嬰兒無辜患病。

一個本該純凈的生命還沒降臨世上就已經遭受到四環素的荼毒，不禁令人唏噓。

同時也促使我們反思以四環素為代表的抗生素群對人類影響之深遠。

當年科學家以天使之心製造的藥物卻同時擁有惡魔的一面。

肇始於科學，亦當謀斷於科學。

未來科學一定也有辦法控制甚至消除這一半的惡魔。

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作者系網易新聞·網易號「各有態度」簽約作者

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