中美科學家合作揭示細胞程序性壞死的分子基礎

責編 | 迦 漵

2005年哈佛大學袁鈞瑛課題組報道了一種能夠特異性抑制TNF誘導細胞壞死的小分子物質necrostatin-1【1】，2008年該課題組又鑒定出其作用底物RIP1【2】（兩篇論文都發表在Nature Chemical Biology雜誌上，被引次數都超過1000次）。2009年3個獨立的研究小組（韓家淮組、王曉東組以及Francis Ka-MingChan組）分別證明RIP3和RIP1相互作用所產生的複合體可介導不同類型的細胞程序性壞死【3-5】，這個複合體也就是後來經常在文獻中出現的壞死小體(necrosome)。RIPK1-RIPK3壞死小體引起細胞程序性壞死，在人類免疫反應、癌症和神經退行性疾病（如阿爾茨海默症和ALS）中起著重要作用。

2012年，當時還在康奈爾大學醫學院吳皓課題組（後move到哈佛醫學院）做博後的李繼喜博士（現為復旦大學生命科學學院教授，青年千人）等在Cell發表論文發現哺乳動物TNF引起細胞程序性壞死過程中RIP1/RIP3複合物形成功能性澱粉樣纖維，通過信號放大平台，引起細胞壞死【6】。

此後，經過6年的不懈努力，李繼喜課題組與美國哥倫比亞大學、哈佛大學醫學院團隊合作通過固體核磁共振技術（ssNMR）和X-光晶體衍射方法首次解析了RIPK1-RIPK3異源澱粉樣信號複合物的高解析度三維結構。相關合作研究論文以The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human Hetero-amyloid Signaling Complex為題發表在日前在線的Cell雜誌上。

RIPK1與RIPK3通過RHIM結構域發生相互作用。研究發現RIPK1-RIPK3以1:1的堆積方式形成異源複合物，其中RIPK1上的Ser535和RIPK3上的Cys455形成特殊條帶。與RIPK1、RIPK3本身形成的同源澱粉樣纖維相比，在同一個β-片層中RIPK1-RIPK3具有更有效的嵌合堆積方式，更大的疏水區域以及最穩定的能值。這就從結構角度漂亮地闡釋了RIPK1-RIPK3複合物激活細胞程序性壞死的分子基礎。

RIPK1-RIPK3形成異源澱粉樣信號複合物激活細胞程序性壞死

此外，課題組前期研究結果還表明，具有RHIM結構域的蛋白，如TLR信號通路中TRIF及胞質DNA感知蛋白DAI都能高聚成纖維，並可阻斷RIPK3介導的細胞壞死。因此，異源澱粉樣複合物可能在天然免疫應答中起著十分重要的功能作用，最終介導不同的細胞命運（細胞死亡、NF-kB轉錄激活）。

李繼喜課題組主要從事病原體-宿主天然免疫應答相關蛋白質複合物的結構基礎與分子機制研究；回國後已在PNAS和Immunity雜誌上以通訊作者方式發表細菌感染引起炎性壞死和NF-kB信號轉導的重要進展（Kuang et al 2017,PNAS； Kleino et al 2017,Immunity）。（李繼喜組等在天然免疫NF-kB信號領域取得新進展）

參考文獻：

1、Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., ... & Yuan, J. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury.Nature chemical biology, 1(2), 112.

2、Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch"en, I. L., Korkina, O., Teng, X., ... &Yuan, J.(2008). Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins.Nature chemical biology, 4(5), 313.

3、Zhang, D. W., Shao, J., Lin, J., Zhang, N., Lu, B. J., Lin, S. C., ... & Han, J. (2009). RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis.Science, 325(5938), 332-336.

4、Cho, Y., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M., & Chan, F. K. M. (2009). Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation.Cell, 137(6), 1112-1123.

5、He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L., & Wang, X. (2009). Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-α.Cell, 137(6), 1100-1111.

6、Li, J., McQuade, T., Siemer, A. B., Napetschnig, J., Moriwaki, K., Hsiao, Y. S., ... & Chan, F. K. M. (2012). The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis.Cell, 150(2), 339-350.

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