魏來教授：真實世界數據證實奧比帕利聯合達塞布韋鈉治療慢丙肝患者獲益顯著

編者按：直接抗病毒藥物（DAAs）奧比帕利 [奧比他韋（ombitasvir）/帕立瑞韋（paritaprevir）/利托那韋（ritonavir），商品名維建樂?]聯合達塞布韋鈉（dasabuvir；商品名易奇瑞?）在III期臨床試驗中被證實可獲得近100% SVR12，同時具備良好的安全性。既往公布的真實世界研究中, 該方案也顯示出與臨床試驗相一致的結果。隨著應用的廣泛，包括肝硬化疾病進展、肝外心血管表現以及肝細胞癌（HCC）發生風險等在內的長期臨床獲益情況逐漸引起大家的關注。同時作為目前中國唯一獲批的8周治療慢丙肝患者的DAA方案，維建樂?聯合易奇瑞?在真實世界的療效與安全性數據是否和臨床試驗一致，也需要更多數據驗證。針對以上熱點問題，本屆EASL年會上均有最新研究結果和數據的公布。《國際肝病》邀請北京大學人民醫院魏來教授對相關研究進行點評。

魏來教授

「艾伯維的奧比帕利聯合達塞布韋鈉（3D）方案於2017年在我國獲批，用於治療成人基因1型慢性丙型肝炎（CHC），奧比帕利單藥用於治療成人基因4型CHC，包括無肝硬化或代償期肝硬化患者。2018年3月2日，3D方案8周適應證獲批，用於治療HCV基因1b型無肝硬化（肝纖維化分期F0～F2）、初治患者。此次EASL年會公布的真實世界數據驗證了8周方案的較高療效和安全性，同時隨訪數據表明3D方案可改善患者預後，且不會增加獲得病毒清除的患者的HCC發生風險。」

一、奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案治療可改善患者肝硬化進展

T.L. Laursen等在會上交流的一項來自丹麥的真實世界分析顯示：DAA治療獲得SVR與巨噬細胞活化減少和肝硬度下降有關，提示DAA治療可改善患者肝硬化（摘要號：FRI-399）。

研究納入2015～2017年間的14例丹麥CHC肝硬化（Child-Pugh A級）患者。這些患者均接受12周奧比帕利聯合達塞布韋鈉±利巴韋林治療，平均年齡為56歲，9名男性和5名女性，11例為HCV 1a型，3例為HCV 1b型。截止入組前，5例不飲酒，8例曾過量飲酒，1例每周飲酒。

除1名患者在治療開始後兩個月內死亡外，所有完成治療的患者在治療停止後12周達到持續病毒學應答。sCD163的平均水平從6.7 mg/L降至3.3 mg/L（P=0.005）。平均肝硬度從22.8 kPa降至11.0 kPa（P=0.008）。

圖1.血清sCD163水平降低

圖2.肝硬化緩解

點評：

對於CHC患者治療，不僅僅是清除病毒，更重要的是降低肝硬化的發生，及潛在的肝纖維化、肝硬化的逆轉，DAA治療對肝硬化的影響尚不明確。sCD163來自活化的肝巨噬細胞，且血清水平可反映肝臟疾病的嚴重程度。該項研究探索了CHC伴肝硬化患者使用DAA治療後的sCD163、肝硬化、肝臟代謝功能和門脈高壓的變化。雖然結果提示，DAA治療對肝臟代謝功能和門靜脈壓力無顯著影響，但是長期隨訪研究可能會顯示出這些參數的進一步改善。

二、奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案治療可改善患者肝外心血管表現

T. Cuciureanu等在會上交流的一項前瞻性研究表明：相比於無肝病對照組，HCV肝硬化患者內膜中層厚度（IMT）、踝動脈壓力指數（AAI）和血脂的改善證實了HCV治療後動脈粥樣硬化病變存在逆轉的可能性（摘要號：FRI-403）。

研究者納入2016年1月1日～2017年10月31日期間接受奧比帕利聯合達塞布韋鈉±利巴韋林治療的130例HCV基因1b型感染者，其中59%為女性，平均年齡為56歲，伴有4種心血管危險因素（血脂異常、高血壓、久坐和肥胖）。對照組納入50例有相同心血管危險因素且無肝臟或心血管疾病史的患者。

結果，基線時，研究組IMT值較對照組高（0.98±0.4 vs. 0.92±0.28，P=0.001）；獲得SVR後，56例患者（43%）的IMT值下降。基線時，研究組的AAI值較對照組低（0.93±0.2 vs. 1.0±0.2，P=0.034）；獲得SVR後，20例患者（15.3%）的AAI得到改善。41名受試者（31.5%）血脂改善，48名（33%）受試者甘油三酯下降。纖維化程度在預測亞臨床動脈粥樣硬化中起主要作用。

圖3.IMT和AAI改善

點評：

在慢性HCV感染的大量肝外表現中，HCV會增加心血管風險。該研究對HCV作為動脈粥樣硬化危險因素所帶來的影響進行了評估，證實了無干擾素DAA治療（3D方案）可能逆轉病毒引起的心血管改變。

三、奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案治療不增加HCC風險

AMBER研究是於2014～2015年進行的一項由研究者發起的真實世界研究，其中包括全球第一批在真實世界中接受奧比帕利±達塞布韋鈉±利巴韋林治療的患者。本屆EASL年會上公布的兩年隨訪數據表明：肝硬化患者治療後出現新發HCC的風險高出非肝硬化患者3倍，但肝硬化患者的年HCC風險率並未超過自然病程中觀察到的水平（摘要號：FRI-386）。

另一項來自羅馬尼亞的前瞻性隊列分析表明：在接受奧比帕利聯合達塞布韋鈉±利巴韋林治療12周的HCV基因1b 型代償期肝硬化患者中，新發HCC的風險仍然在預期風險範圍內，與不治療的丙型肝炎肝硬化患者一致。多變數分析顯示，治療結束時的甲胎蛋白水平升高（≥10 ng/mL）是這一人群發生HCC的唯一顯著預測因子（摘要號：FRI-144）。

點評：

此次公布的這兩項真實世界研究給DAA治療並未增加HCC風險提供了更多的證據。但同時也提示，在清除HCV後，應對肝功能無改善的肝硬化患者進行規範的監測、管理和隨訪，並及時確定可能的HCC進展。

四、奧比帕利聯合達塞布韋鈉8周方案真實世界數據：SVR12率達96.4%

來自西班牙的M. Puigvehí等在會上交流了一項真實世界的多中心觀察性研究（Hepa-C），初步結果顯示：與臨床試驗相似，3D 8周方案在HCV基因1b型初治伴輕-中度肝纖維化感染者的真實世界治療中具有較好療效，且安全性非常好，無患者因不良事件停葯（摘要號：THU-315）。

研究共納入204名來自西班牙21家中心的初治基因1b型感染者，這些患者於2016年9月～2017年5月期間接受3D方案治療8周，排除進展期肝纖維化患者[肝硬度測定值（LSM）>9.6 kPa）]、HIV陽性或HBsAg陽性感染者。患者基線特徵：42.6%（n=87）男性、中位年齡為56（23～86）歲，ALT 45（11～494）IU/mL，HCV RNA 6.1（3.3～8.2）log10 IU/mL，71.1%輕度（F0～F 1）和28.9%中度（F2）肝纖維化。

在數據可及患者中，92%（138/150）在治療開始後第4周實現HCV RNA檢測不到（

圖4.HCV RNA檢測不到患者

在治療安全性方面，1例患者表現出與3D方案無關的貧血（Hb5×ULN。無患者因不良事件而停止治療。

點評：

短療程將是今後CHC治療的方向。最新研究表明3D 8周方案在初治非肝硬化基因1b型感染者中可獲得98%的SVR率（Welzel等，Hepat Int 2017）。而這一研究人群正好是我國最常見、最多的CHC患者人群。此次公布的Hepa-C研究對3D 8周方案在基因1b型初治、伴輕中度肝纖維化（F0～F2）感染者的真實世界中的療效和安全性進行了評估，並且獲得了與臨床試驗相似的結果。我國也剛剛批准了8周適應證，因此該研究對於我國患者而言，有非常重要的參考意義。

（來源：《國際肝病》編輯部）

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