SHP2—非小細胞肺癌對ALK抑製劑耐葯信號通路的共同節點

在全球範圍內，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均非常高，5年生存率只有16%左右，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%-85%。在NSCLC患者中，約3%-5%為間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排型。儘管靶向ALK的藥物在治療ALK重排型NSCLC上初期有效，但是隨後產生的耐藥性極大地限制了其臨床應用，亟待尋找新的干預靶點。

以往治療NSCLC多以鉑類為基礎的雙藥方案為一線治療方案，但其療效一般，而且副作用大。隨著分子靶向藥物的研發，分子靶向藥物成為治療NSCLC的中堅力量。大多數ALK小分子抑製劑在治療ALK重排型NSCLC患者中均有效果，但是獲得性耐葯的產生極大地限制了其在臨床上的應用。

產生獲得性耐葯的原因大致可分為：（1）遺傳靶點的改變（如ALK激酶區二次突變、ALK融合基因擴增以及兩者並存）；（2）旁路信號的激活。其中，旁路信號的激活具有高度異質性，這種高異質性的耐葯機制使得藥物研發麵臨極大的挑戰。

為了能找到一種廣譜逆轉ALK重排型NSCLC患者耐葯的方法，來自美國麻省總醫院癌症中心和諾華生物醫學研究所的科學家攜手對此展開了研究，相關研究結果於2018年3月5日發表在醫學領域頂級期刊《Nature Medicine》上。

該研究通過shRNA文庫篩選與二代測序技術，鑒定出SHP2（一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶）是多個人源NSCLC耐葯細胞株中共同的、可靶向的關鍵耐葯節點。SHP2 在多種促ALK抑製劑抗性的酪氨酸激酶下游發揮重要作用，抑制SHP2能阻止RAS與ERK1/2的代償性激活。聯合使用ALK抑製劑與SHP2抑製劑，能幫助不同的ALK重排型NSCLC患者恢復分子靶向葯的敏感性。

研究

思路

01

明確SHP2是多種人源NSCLC細胞產生耐藥性的共同關鍵節點

研究人員選取了7種人源ALK抑製劑耐葯株，通過對耐葯株進行shRNA文庫和藥物篩選，發現異常的酪氨酸激酶類、酪氨酸磷酸酶類以及下游的轉錄因子是發生耐葯的關鍵因素。雖然酪氨酸激酶抑製劑能持續抑制再激活的ERK1/2，但是酪氨酸激酶引起ALK抑製劑耐葯在不同的腫瘤細胞中具有較高的異質性，所以研究人員將目光投向能抑制多種腫瘤細胞耐葯的酪氨酸磷酸酶SHP2。免疫印跡和克隆形成實驗表明，敲除SHP2能明顯增強多種ALK抑製劑耐葯株的敏感性。

02

探索SHP2小分子抑製劑的體外抗耐藥效果

接下來，研究人員選用SHP2的小分子變構抑製劑SHP099開展了細胞實驗。結果顯示，聯合使用SHP099和ALK抑製劑可顯著抑制多種人源ALK抑製劑耐葯株的克隆形成以及ERK1/2和RAS的激活，提示SHP099可通過抑制多種酪氨酸激酶下游的RAS和ERK1/2的再激活來增強耐葯株對ALK抑製劑的敏感性。

03

驗證SHP2小分子抑製劑的體內抗耐葯作用

最後，研究人員觀察了聯用SHP2和ALK抑製劑在動物體內的作用。他們建立了幾種人源耐葯細胞株的移植瘤模型（PDX），分別給予單用SHP2和ALK抑製劑及聯用處理，發現聯用SHP099和ALK抑製劑能顯著抑制腫瘤的生長，機制與降低ERK1/2信號通路的激活有關。以上實驗結果證實，在小鼠體內聯用SHP2和ALK抑製劑同樣是通過抑制ERK1/2的活性來逆轉耐葯的。

總

結

儘管靶向ALK的藥物在治療ALK重排型NSCLC上初期有效，但是隨後產生的耐藥性極大地限制了其臨床應用。針對其耐葯機制，聯合ALK和酪氨酸激酶抑製劑能有效解決耐葯問題。但靶向干預酪氨酸激酶引起的耐葯在不同的腫瘤細胞中具有異質性，因此大大局限了酪氨酸激酶抑製劑的聯用。該研究通過shRNA文庫篩選發現，磷酸酶SHP2是多種ALK重排型NSCLC細胞產生耐藥性的共同關鍵節點，靶向SHP2能抑制耐葯細胞內ERK1/2和RAS 的再激活。聯合使用SHP2和ALK抑製劑顯著增強腫瘤細胞對ALK抑製劑的敏感性，抑制腫瘤生長。該研究找到了多種NSCLC腫瘤細胞產生耐葯的共同節點，並給出了聯用SHP2和ALK抑製劑治療多種NSCLC細胞耐葯的策略，為廣大NSCLC耐葯患者帶來了福音！

下期

再會

參考文獻：

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作者：趙明霞、孫洋

編輯：單新妮

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