肝癌治療迎來新曙光？抗真菌藥物或用於肝癌治療

新聞 04-23

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導讀

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）誘發的肝細胞癌（HCC）是發達國家高發惡性腫瘤;然而其形成的機制尚不清楚，且目前尚無針對性治療。研究人員對NAFLD-HCC的RNA測序分析顯示角鯊烯環氧化酶（SQLE）在NAFLD-HCC患者中過度表達。 FDA批准Terbinafine是一種針對SQLE的抗真菌藥物，可明顯抑制SQLE誘導的NAFLD-HCC的細胞生長，並減弱異種移植模型和Sqle轉基因小鼠的腫瘤發展。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影響30％至40％的成年人群，其在肥胖個體中的發病率非常高（75％至100％）。 NAFLD肝硬化患者中大約2.4％至12.8％發展為NAFLD相關性肝細胞癌（HCC）。鑒於其在普通人群和肥胖中流行的增加，NAFLD成為HCC一個新興的危險因素。 NAFLD與高甘油三酯和膽固醇含量有關。過量的膽固醇具有脂毒性，並誘導非酒精性脂肪性肝炎，這是一種嚴重的NAFLD，極易誘發HCC。為了探討NAFLD-HCC的分子機制，研究人員對17例配對的NAFLD-HCC患者的肝臟及其相鄰正常組織進行了RNA測序（RNA-seq）分析，發現角鯊烯環氧化酶（SQLE）是NAFLD患者中異常基因顯著上調的基因。

SQLE編碼一種單加氧酶，是膽固醇生物合成中的第二種限速酶。由於肝臟膽固醇積累是NAFLD發生的基礎，研究人員假設SQLE可能在NAFLD-HCC中起關鍵作用。然而，SQLE在NAFLD-HCC中的病理作用尚不清楚。這裡研究人員評估了SQLE在正常肝臟和NAFLD-HCC細胞系中的致瘤作用，並開發了肝細胞特異性Sqle轉基因小鼠（tg）以評估其對體內NAFLD-HCC發展。

SQLE在NAFLD-HCC細胞中過度表達

我們將SQLE作為在NAFLD-HCC中擴增的致癌因子.SQLE通過兩種關鍵下游代謝物膽固醇酯和NADP +的作用發揮其作用，進而驅動NAFLD-HCC細胞系和肝細胞特異性Sqletg小鼠的癌變。特比萘芬可使NAFLD-HCC患者收益，這證實了SQLE在該亞型HCC中作為治療靶標的潛力.RNA-seq顯示在NAFLD-HCC中頻繁過表達SQLE，且SQLE上調與其在NAFLD-HCC中的基因擴增有關。

研究人員的發現強化了膽固醇特別是膽固醇酯具有致癌性質的概念。雖然SQLE是膽固醇生物合成的限速酶，但SQLE過表達引起膽固醇酯更顯著的上升。膽固醇酯能夠誘導NAFLD-HCC細胞生長。與該數據一致，細胞內膽甾醇酯與乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌中細胞生長和腫瘤侵襲性增加有關。因此，將SQLE確定為增加膽固醇酯生物合成的介質，這對於NAFLD-HCC細胞生長是必不可少的。

SQLE過表達小鼠與正常小鼠肝臟對比

我們的研究結果提供證據表明Sqle在NAFLD-HCC.HCC患者中作為致癌基因起作用，因為缺乏有效的治療選擇所以存活率較低。特比萘芬（SQLE抑製劑）在抑制NAFLD-HCC方面具有良好的效力。特比萘芬是FDA批准的用於治療真菌感染的口服藥物。我們發現特比萘芬在體外抑制NAFLD-HCC細胞活力。研究顯示特比萘芬在體內抑制NAFLD-HCC生長中是有效和安全的。特比萘芬具有極好的安全性，並且藥物相互作用相對較少。除阻斷膽固醇生物合成外，已知特比萘芬靶向SQLE可引起角鯊烯的蓄積，其在許多動物模型中表現出抗氧化和抗癌特性。然而，尚且需要人體臨床試驗驗證特比萘芬在人類NAFLD-HCC中的有益作用。

SQLE致NAFLD—HCC機製圖

總之，研究人員發現的SQLE（NAFLD-HCC中的癌基因）揭示了膽固醇代謝，表觀遺傳功能障礙和肝癌之間的聯繫。抑制SQLE可能是未來預防和治療NAFLD相關性HCC的希望療法。

參考文獻：

Dabin Liu, Chi Chun Wong, Li Fu, Huarong Chen, Liuyang Zhao.Squalene epoxidase drivesNAFLD-inducedhepatocellular carcinoma and is apharmaceutical target

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