年化發作率降低93％，在研RNAi療法2期結果喜人

▎葯明康德/報道

Alnylam Pharmaceuticals日前公布了Givosiran的1期和2期開放標籤擴展（OLE）研究的最新結果。Givosiran是一種靶向氨基乙醯丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi治療劑，用於治療急性肝卟啉症（AHPs）。

急性肝卟啉病（AHPs）是一類罕見的遺傳性疾病，其特徵是可能危及生命的疾病發作，並且有許多對患者日常機能和生活質量造成負面影響的慢性衰弱癥狀。AHP由四種亞型組成，每種亞型都由肝臟中血紅素生物合成途徑的某種酶的缺陷而引起的：急性間歇性卟啉症（AIP），遺傳性糞卟啉病（HCP），卟啉病（VP）和ALAD缺乏性卟啉病（ADP）。這些缺陷導致神經毒性血紅素中間體氨基乙醯丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積累，ALA被認為是造成發病和持續癥狀之間主要的神經毒性中間體。AHPs的常見癥狀包括嚴重的、瀰漫性腹痛，虛弱，噁心和疲勞。目前，還沒有獲批的用於預防衰弱發作和治療疾病慢性癥狀的治療方法。

Givosiran是一種靶向氨基乙醯丙酸合成酶1（ALAS1）的RNAi治療劑，用於治療急性肝卟啉病（AHPs）。Givosiran的每月給葯可持續顯著降低誘導的肝ALAS1水平，從而將神經毒性血紅素中間體、氨基乙醯丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）降至接近正常水平。通過減少這些中間體的積累，givosiran有可能預防或顯著減少嚴重和威脅生命的發作，控制慢性癥狀，並減輕疾病負擔。

▲Alnylam Pharmaceuticals公司的研發管線（圖片來源：Alnylam Pharmaceuticals官方網站）

在隨機，雙盲，安慰劑對照的1期研究中，每月接受Givosiran治療的患者尿亞氨基乙醯丙酸（ALA）降低80％以上，疾病生物標誌物和平均年化卟啉症發作率降低75％以上。

在OLE的2期研究中，接受延長givosiran給葯治療的患者維持了較好的治療效果，整個1期和OLE研究的總治療時間達22個月。在1期研究中接受givosiran治療並在OLE研究中繼續使用givosiran的患者（N=12），所觀察到的年化發作率（AAR）平均降低93％，年化的氯化血紅素（hemin）使用率為94％。

Alnylam公司givosiran項目副總裁兼總經理Akin Akinc先生說：「我們認為givosiran的這些研究結果非常令人鼓舞，其減少的尿亞氨基乙醯丙酸（ALA）、卟啉症發作率和長達近兩年的氯化血紅素（hemin）給葯管理都具有臨床意義。我們也相信，新的數據支持使用每月給藥方案，以持續減少ALAS1 mRNA和尿ALA，提高臨床活性。總之，我們認為givosiran的臨床數據和整體安全性，將加速其3期臨床試驗的進行。」

德克薩斯大學醫學分校（University of Texas Medical Branch）Karl Anderson博士說：「急性肝卟啉病是一種超罕見的遺傳性疾病，這種疾病的患者遭受潛在的、威脅生命的神經內髒髮病，需要經常性的緊急護理和住院治療，並且經常發生衰弱的慢性癥狀。這是一種沉重的疾病負擔，診斷歷程艱辛，患者的生活質量急劇下降。毫無疑問，這迫切需要新型療法，通過預防發病，解決這種疾病的慢性癥狀，減輕總體負擔，從而為這些患者帶來新的治療希望。我相信所公布的givosiran結果令人鼓舞，醫學界期待正在進行的關鍵3期臨床研究結果。」

我們祝願givosiran的試驗順利，早日上市，為患者帶來治療希望，提高生活質量。

參考資料：

[1] Alnylam Pharmaceuticals官網

[2] Alnylam flags looming FDA application for givosiran, adding another round of stellar efficacy data from early study

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