從瀕臨失業的「土博士」，到世界頂尖大牛，他用了9年

2008年，西雙版納，徘徊著一個失意的年輕人。風光旖旎，但這位年輕人快失業了。

他叫孫強，那一年，他還只是西雙版納一個小猴廠里的普通技術人員，從事一項在當時看來沒有前途的課題——克隆猴。

圖片來源：picture alliance/Jin Liwang

一般科研院校或企業，都偏好一些短平快的研究，砸上幾十萬，發幾篇高質量論文。而研究猴子是典型的反例：成果慢，燒錢快。

克隆猴更是困難重重，2003年，來自劍橋大學、麻省理工等眾多院校的頂尖專家就在《科學》雜誌發表評論，給克隆猴「判了死刑」——靈長類的卵細胞有著極為獨特的生化特性，憑現有技術是無法克隆的[1]。

自2003年之後，時不時還有一些「不怕死」的去挑戰克隆猴難題，都收效甚微。孫強這個沒留過洋的「土博士」也一直在堅持，然而到2008年，他的研究終於也進行不下去了。

一個機會悄然降臨

同樣是2008年，在上海，中國科學院神經科學研究所的所長蒲慕明做了一個艱難的決定——建立一個基因編輯靈長類平台。

為什麼說這是一個艱難的決定呢？因為當時做靈長類的基因編輯基本沒辦法繞開克隆猴這個天塹。這提議一出來，整個神經所的領導層都炸毛了！這簡直是拿科研經費開玩笑。

但蒲慕明自有想法。對他而言，當初放棄在國外許多職位和頭銜回國創建神經所 ，一干二十幾年可不是只打算髮表幾篇論文而已，他的目標，是推動中國在神經科學領域領跑世界。他相信，靈長類就是那個突破口。

中科院上海生科院神經所所長蒲慕明。圖片來源：上觀新聞

在中國，獼猴是國家二級保護動物，有能力拿獼猴做研究的專業科研人員更是「稀有動物」。經過一番尋尋覓覓與機緣巧合，蒲慕明發現了孫強。

「你能把基因編輯的猴子做出來嗎？」 蒲慕明就這一個問題。

孫強也只有一個回答：「能。」

平台剛建立時連路燈都沒有

在國內申報運輸獼猴的手續非常繁瑣，為了效率起見，神經所的獼猴平台就乾脆安置在了某個猴子養殖場附近。然而，猴子方便了，卻把人折騰得夠嗆。

猴平台位於一個非常非常偏遠的鄉下，出門就能拍攝《荒野求生》的那種偏遠。平台人員想吃個飯還得騎電驢去幾里外的鎮上買菜回來自己做。平台剛建立的時候，那裡連路燈都沒有，一入夜就伸手不見五指。

猴平台出門看到的就是這幅景象。攝影：鬼谷藏龍

如果說工作生活上的惡劣環境還能忍受，人手不足就很難熬了。儘管有幾個熟練技術人員願意從版納跟隨孫強而來，但在平台剛剛建立起來的時候，大部分人手都是幾乎沒有任何經驗的「小白」。

這其中包括後來克隆猴項目的第一大功臣劉真。當時，劉真還是個剛剛入學，對克隆技術一竅不通的研究生。

從左向右，分別是三位克隆猴關鍵人物蒲慕明、孫強和劉真。圖片來源：中國科學院神經科學研究所

但是課題不會停下來等他們，平台才成立，一個建立孤獨症猴子模型的課題就緊鑼密鼓地展開了。在那種情況下，孫強只能自己捋起袖子上。

猴平台的人都是拚命三郎。有一次，孫強出事故摔斷了鎖骨，怕實驗耽擱浪費猴卵，硬是懸著胳膊撐著幹了一個星期。等實驗做完去醫治的時候，摔斷的鎖骨已經錯位癒合，不得不重新切斷，再接上。等鎖骨再度癒合，他又立即回歸一線。

就是在這種玩命的操作下，猴平台取得了一系列初步成果，渡過了最早的危險期，也積累了不少經驗，培養了一批能手。終於，平台可以著手準備挑戰那個看似不可能的任務——克隆猴了。

一顆猴卵一千塊，克隆需要成千上萬顆

研究克隆技術是個體力活。開發克隆技術別無他法，唯有海量嘗試這一條路。從體外保存卵細胞的培養液配方，到用於顯微操作的玻璃針的最佳尺寸，都是用數以萬計的卵細胞砸出來的。

然而猴子的卵細胞太珍貴了。

現代社會大規模飼養猴子的唯一合法目的就是科研，按照實驗倫理，靈長類動物也不可隨意被處死。所以想要取卵，科學家需要給猴子注射促排卵的激素，等待猴子卵泡成熟後方能通過外科手術從卵巢中吸出十幾顆卵。

平均每隻猴子一生只能取卵不到兩次，每顆猴卵的成本算下來超過一千元人民幣，再怎麼土豪也架不住那麼成千上萬地嘗試。

這樣的土豪只有一個人——美國傳奇科學家沙烏科萊特·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov），曾仗著家底殷實，一口氣消耗了15000顆猴卵來嘗試克隆猴[2]。但米塔利波夫最終也以失敗告終，15000顆卵中活得最久的克隆胚胎，發育了81天後宣告流產 [2]。

世界克隆猴領域曾經的第一高手米塔利波夫。圖片來源：wweek.com

孫強向來不贊成這種燒錢玩法。所長蒲慕明已經給了猴平台遠超常規的經費支持，但這些資金在無底洞般的克隆猴課題面前依舊經常捉襟見肘。

為了省錢，孫強和他的團隊也是無所不用其極。除了買猴子總是拚命殺價以外，每次和其他人合作課題結束後剩下的猴子或猴卵，他們從不浪費，總是攢起來再摸幾組參數，甚至有一段時間平台工作人員還輪流值日掃廁所，從清潔工的傭金里摳點錢出來。

猴平台的主要建築。圖片來源：中國科學院神經科學研究所

用孫強的話說，整個克隆猴項目，就是這麼常年零敲碎打，一點一點「蠶食」出來的。

每隻猴子啥時候來月經都要摸清

所謂成大事者，不過就是把每一件小事都做好而已。

克隆首先是個手藝活。取卵、去核、注核，每一步都需要高超的實驗技巧。經過長達數年的苦練，劉真已不再是對克隆技術一竅不通的「吳下阿蒙」，而是「國際最頂尖水平」的胚胎操作專家了——他的每一步操作都能精確到秒。

克隆需要的猴卵必須從母猴體內獲取，而要讓母猴排卵就必須按照母猴的月經周期注射促排卵藥物，可是……你咋知道猴子來大姨媽了呢？

圖片來源：123RF

平台工作人員練就了辨識猴臉的本事，他們認識猴房裡的每一隻猴子——1000多隻猴子，不用看號牌就知道誰是誰。他們還用盡各種辦法跟母猴們搞好關係，從此只要打個招呼，母猴就會主動展示之。

克隆的猴子往往會遇到難產的問題，需要剖腹產。但是剖腹產如果提前太多又容易讓胎兒發育不良，最理想的做法就是猴子即將臨盆的時候去給它做剖腹產。可是猴子跟人一樣，預產期是很不準的，分娩時間飄忽不定。

孫強便組織好幾個飼養員，錄了一大堆母猴生崽的視頻，一有空就盯著看，尋找母猴臨盆的跡象。最後他們還真的就總結了一套預警母猴分娩的竅門。

身懷絕技的猴平台工作人員和平台飼養的猴子們。圖片來源：中國科學院神經科學研究所。

為了防止出現半夜臨盆的問題，他們會把快要生育的母猴安排到單獨的病房裡，有專人留守徹夜監控，隨時準備把獸醫從床上叫起來做手術。平台還設立了個制度，監控人員每隔30分鐘就得在QQ上發個信息，以便事後檢查監控人員有沒有打瞌睡。

臨門一腳終於踢開，一踢踢成世界領先

儘管技術每天都在進步，但你永遠不知道時代的拐點何時才會到來，勝利的總是永不放棄嘗試的人。

當年米塔里波夫雄心勃勃的計劃失敗以後，靈長類的克隆難題一直吸引著許多科學家去探索，他們很想知道擋在克隆猴面前的無形壁障本質上究竟是什麼。

這其中，就包括哈佛大學的張毅教授。他發現很多動物克隆效率低下的原因，和一種叫做「DNA甲基化」的現象密切相關，只要適當削弱「DNA甲基化」就能讓克隆的效率大大提高[3]。

孫強與劉真決定嘗試張毅的理論。結果，這一試就試出了克隆技術的新天地，克隆的各項指標都有了巨大提升。

2017年11月，喜訊傳來——「中中」降生了！這一次，克隆猴幼崽活了下來。又過半個月，第二隻克隆猴「華華」也降生了。

中中和華華近照。圖片來源：中國科學院神經科學研究所｜劉真

當初，蒲慕明對孫強說，猴子孕期半年，米塔里波夫走完了一半，你把剩下的一半走完就好了。這剩下的一半路，一走就是九年。

但願，從這裡開始，蒲慕明多年苦心孤詣的科技強國之夢，又能向前再邁進一小步吧。

【注】本文中所有的克隆全部指「核移植重編程技術」，分割胚胎之類的「克隆」不在討論之列。

參考文獻：

[1] Simerly, C. R., & Navara, C. S. (2003). Nuclear transfer in the rhesus monkey: opportunities and challenges. Cloning & Stem Cells, 5(4), 319-331.

[2] Sparman, M. L., Tachibana, M., & Mitalipov, S. M. (2010). Cloning of non-human primates: the road 「less traveled by」. The International journal of developmental biology, 54(11-12), 1671.

[3]CHUNG, Young Gie, et al. Histone demethylase expression enhances human somatic cell nuclear transfer efficiency and promotes derivation of pluripotent stem cells. Cell Stem Cell, 2015, 17.6: 758-766.

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