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景傑編者按：

蛋白質是功能的最終執行者，而蛋白質的異常時導致疾病發生的直接原因。除了蛋白質序列的突變和表達量失調以外，蛋白質的翻譯後修飾異常也與疾病的發生髮展密切相關，並且是重要的藥物治療靶點。已知很多癌症發生的蛋白髮生多種翻譯後修飾，但是目前藥物通常只針對單一的修飾，因此臨床效果往往不盡人意。

近日，國際著名期刊Cell Chemical Biology報道了上海交通大學許傑研究員和景傑生物合作的研究論文，文章發現了一種可以同時影響抑癌蛋白p53泛素化降解和乙醯化修飾的多肽，有望發展成為一種新的癌症治療方法。其中景傑生物的質譜檢測技術在p53新型翻譯後修飾位點的鑒定上發揮了關鍵作用。

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關鍵詞：p53、翻譯後修飾、分子分型、多肽、抗腫瘤活性

研究思路和成果：

蛋白質修飾的異常與包括癌症在內的多種疾病密切相關。例如，p53是重要的腫瘤抑制因子，而Mdm-2介導的泛素化能夠降解p53並促進腫瘤的發生，因此Mdm-2的抑製劑是一種潛在的癌症靶向藥物。然而臨床實踐中Mdm-2的抑製劑療效並不能令人滿意，可能是因為p53受到了更加複雜的調控，而Mdm-2僅僅是其中的一個方面。

在這項研究當中，作者首先基於TCGA的數據和ExactReg的演算法，發現Morn3和p53的狀態之間有顯著關聯。高表達Morn3的組織，其p53的表達量和乙醯化水平通常較低，這提示我們Morn3可能是另一個對p53起負調控的因子。

接下來，作者通過生化實驗發現，Morn3能夠募集Mdm-2和Sirt1兩個蛋白。通過質譜的檢測發現，當細胞過表達Morn3的時候，p53的K382位點泛素化水平提高，而其乙醯化水平降低（圖1）。這表明Morn3通過和Mdm-2以及Sirt1形成一個複合體，對p53的活性和功能起到抑制作用。因此，Morn3由於其對泛素化和乙醯化兩方面的調控作用，可能是一個優於Mdm-2的新的腫瘤治療靶點。

圖1 通過質譜的方法發現Morn3對於p53泛素化和乙醯化修飾的調控作用

接下來，作者試圖開發一個針對Morn3的治療方案。根據Morn3和p53的結合位點序列特徵，作者開發了一個新型多肽化合物，並在細胞和動物模型中證明了該多肽能夠有效阻斷Morn3複合體對p53的抑制作用。

總結

這篇文章綜合了生物信息學預測，生物化學研究，質譜檢測分析和新型多肽設計的方法， 從假設的提出、功能的探究和藥物的開發方面形成了一個完整的閉環，對基於翻譯後修飾的腫瘤治療提出了一條新的思路，並可以為更多的藥物開發提供借鑒。

參考文獻：

[1]Lunxi Liang,et al.A Designed Peptide Targets Two Types of Modifications of p53 with Anti-cancer Activity.CellChemical Biology, 2018

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