全球乙肝新葯進展

2018年2月肝霖君更新了全球乙肝新葯進展後，許多雨露肝霖的粉絲開始敦促肝霖君進行每月的新葯更新，都希望早日能有乙肝新葯上市，並最終解決乙肝治癒的問題。但是新葯研發並不像大家想像的那麼容易，特別是對於乙肝新葯的研發，更是難上加難。2018年3月HEPATITIS B FOUNDATION網站無更新，但是值得高興的是，4月有了新的進展，肝霖君速速來與大家分享。

（標紅的為相對於2018年2月有進展的）

4月的新進展包括美國Enanta Pharmaceuticals公司研發的衣殼抑製劑EP-027367，現在處於臨床前階段。另外一個來自美國Intellia Therapeutics公司的採用病毒基因編輯方法（CRISPR/Cas）的新進展，也進入臨床前階段。

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EP-027367

剛結束的2018年EASL年會的摘要中公布了關於新乙肝核心抑製劑EP-027367的最新研究數據，發現其在體內外具有強力抗病毒活性。

EP-027367在體外可調節HBV衣殼組裝，阻斷病毒pgRNA的形成。它可在HepG2.2.15、HepAD38和HepDE19細胞中抑制HBV rcDNA的產生，EC50s分別為20、24和40nM。其在HBV基因型A-H中均具有活性，其效力範圍為7~50 nM且不受已知的核苷耐葯突變體的影響。EP-027367與其他HBV抑製劑在體外顯示協同抗病毒活性。此外，EP-027367可通過抑制新的cccDNA的形成，在亞微摩爾濃度下預防敏感細胞系的新感染。在人肝嵌合小鼠模型中，給予EP-027367 以50、100和200 mg/kg的劑量口服28天，每天兩次，HBV DNA水平相比基線分別降低2.2、2.7和3.0 logs。

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病毒基因編輯（CRISPR/Cas）

ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因編輯系統是解決這一問題的希望。目前，利用基因編輯系統清除乙肝病毒cccDNA及基因組插入DNA已經在一些細胞模型及實驗動物模型上得到了概念驗證。其中，CRISPR相對來說是其中較為廉價、使用起來更為方便的工具。

其實利用基因組編輯技術治療乙肝目前還處於較為早期的研發階段。但已有少數公司據此開始了慢性乙型肝炎根治療法的商業化開發。

例如Intellia Therapeutics，由CRISPR發現者之一的JenniferA. Doudna創立於2013年。該公司最近的一次乙肝治療相關成果公布在其2016年的年報，顯示其相關研究還處於細胞水平。從其進展來看，該項目顯然不是該公司現階段的重點。然而作為Intellia公司的體內基因編輯治療項目之一，該項目使用的同樣也是Intellia基於自主知識產權建立起來的LNP（脂質納米顆粒）遞送系統。LNP相對於傳統的病毒遞送系統，至少在遞送過程中，可以較好地迴避機體免疫系統的攻擊，將編碼CRISPR-Cas9基因編輯系統的核酸安全遞送入細胞。

利用該系統遞送CRISPR-Cas9的體內基因編輯方法，其安全性和效率在該公司其他肝臟項目的動物實驗中得到了較好的驗證。結果顯示，該方法在小鼠體內的編輯效率可達到70%，而這些經過編輯的細胞中有97%有功能性的治癒效果。而在非人靈長類動物體內的編輯效率目前達到了20%。

而據Intellia Therapeutics公司2017年10月的報告顯示，動物試驗中，雖然CRISPR-Cas9相關物質會迅速被身體清除，但仍具有如前所述較高的基因編輯效率。另外，該公司檢測了多次體內注射LNP+CRISPR-Cas9表達系統產生的影響，結果顯示非人靈長類動物不僅對此耐受良好無明顯不良反應，且被編輯肝細胞比例得到了進一步提升。如果情況屬實，那麼說明即使是體內預先就存在對於Cas9等物質的免疫記憶，再次接觸Cas9對機體造成的影響也是可控的。當然，這還需要未來更多動物實驗及臨床試驗的進一步驗證。而這些結果同時也為未來乙肝的基因編輯治療打下了基礎。

因此，可以說利用基因編輯徹底根治乙肝的想法是很有希望實現的。但是，從目前的情況看，該方法要真正開始發揮治病救人的作用還有相當相當長的一段路要走。

（關於病毒基因編輯相關內容來自網路）

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