炎症和腸道菌群如何影響自閉症？

自閉症是一種以不同程度的言語發育障礙、人際交往障礙、興趣狹窄和重複或刻板行為為特徵的神經發育障礙。在世界範圍內，平均每150名兒童中就有1人患有自閉症，且發病率不斷攀升；在美國每68名兒童中就有1個患有自閉症。雖然自閉症的發病率很高，而且進行了大量的研究，但是自閉症背後的原因仍然沒有完全弄清楚。

自閉症與胃腸道問題

雖然自閉症似乎影響的主要是大腦，但是近年來，自閉症與其它身體系統的聯繫也變得越來越清晰，特別是胃腸道系統，胃腸道問題在自閉症患者身上似乎比在其他人群中更容易出現。

由於研究類型（回顧性研究&前瞻性研究）、癥狀是如何報道的（父母報告&醫療記錄）、癥狀的時間跨度、參與者的年齡以及缺乏關於胃腸道癥狀標準的描述和定義等等因素的差異，不同的流行病學研究發現自閉症患兒的胃腸道癥狀發生率差異很大，在20-70%之間。一項在1000名兒童中進行的大型病例對照研究發現，自閉症兒童在過去六個月內頻繁出現腹脹、腹瀉、便秘和食物過敏的可能性是年齡、性別和地域相匹配的正常發育的兒童的6-8倍。此外，臨床診斷的炎症性腸病的患病率在自閉症兒童中也呈現上升趨勢。治療胃腸道癥狀有時可以緩解自閉症患者的行為和社交癥狀。

與沒有胃腸道問題的自閉症兒童相比，有胃腸道問題的自閉症兒童更有可能出現更嚴重的睡眠紊亂、突發性煩躁、不明原因的哭泣、攻擊性行為等癥狀，行為評分也明顯更糟。其它以胃腸道功能紊亂為特徵的疾病中也可以看到類似的行為和神經問題，表明胃腸道功能紊亂和行為改變之間的聯繫。患有乳糜瀉的兒童也經常表現出心理問題。焦慮、抑鬱、癲癇、嚴重的漸進性神經病變、步態共濟失調和肢體共濟失調也常見於成年的乳糜瀉患者。患有腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎和克羅恩病的患者，通常也會出現一定的精神問題。

自閉症兒童胃腸道功能紊亂的潛在病理學研究發現：α-1-抗胰蛋白酶的濃度較低，暗示著腸道蛋白質的損失；乳果糖-甘露糖測試表明腸道通透性增加；以及內窺鏡檢查發現胃腸道存在彌散性炎症。這種炎症的確切性質一直備受爭議，然而，研究表明，與有胃腸道問題的正常發育兒童相比，有類似胃腸道問題的自閉症兒童存在激活的淋巴細胞、單核細胞、自然殺傷細胞和嗜酸性粒細胞向胃腸壁的侵入。

許多研究表明，有胃腸道問題的自閉症個體也有明顯的腸道菌群改變，包括梭菌屬細菌數量升高，鮑氏梭菌（C. bolteae）和梭菌簇I和XI的差異，溶組織梭菌（C. histolyticum）的水平更高，韋榮球菌科、普氏菌屬、糞球菌屬的一些未確定的細菌物種減少，擬桿菌門/硬壁菌門的比例改變，脫硫弧菌屬細菌增加，薩特氏菌屬和扭鏈瘤胃球菌增加。有一項研究也報告稱，有胃腸道問題的自閉症兒童表現出菌群失調以及黏膜上皮層中雙糖酶轉錄本水平降低，而這種宿主酶的減少可能會導致菌群失調。

腸道微生物與黏膜免疫功能之間存在雙向聯繫。除了它們在發育過程中的共生作用外，這種複雜的相互關係在整個生命過程中持續保持穩態。免疫反應可以通過多種不同的機制塑造腸道菌群的組成。腸道菌群對於免疫系統的充分發育也至關重要。無菌小鼠表現出許多免疫異常以及行為異常，包括社交行為障礙；重建腸道菌群可以逆轉這些異常。

總的來說，這些數據表明，菌群失調可能是有胃腸道問題的自閉症患兒的一個特徵，但是腸道菌群變化的確切性質和特異性以及那些沒有胃腸道問題的自閉症患兒的腸道菌群是否有同樣的變化，仍然不是很清楚。最近，來自加州大學戴維斯分校神經發育障礙醫學研究所的研究人員進行的一項新的研究調查了自閉症、免疫系統、胃腸道問題和腸道細菌之間的關係，結果發表在最近的《大腦，行為和免疫》雜誌上。

有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童的免疫反應不同

研究人員對103名3-12歲的兒童進行了調查。所有參與者被分成四組：

有胃腸道問題的自閉症兒童（ASD+GI）

沒有胃腸道問題的自閉症兒童（ASD）

有胃腸道問題的正常發育兒童（TD+GI）

沒有胃腸道問題的正常發育兒童（TD）

研究人員對所有參與者的血液和糞便樣本進行了分析，評估了其免疫反應和腸道細菌組成。

有胃腸道問題的自閉症兒童與其他三組兒童相比表現出很多差異。例如，他們有較高的炎性細胞因子水平，比如IL-5、IL-15和IL-17，這些都是促進炎症的信號分子。有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童相比，TGF-β1水平也較低；TGF-β1是一種有助於調節免疫系統並控制免疫系統正常工作的蛋白質，TGF信號在神經發育和免疫穩態中起著非常重要的作用。TGFβ家族的成員參與調節神經生長、突觸形成、軸突形成、神經遷移以及突觸發生和海馬突觸可塑性。TGF-β1的減少可能影響這些過程以及破壞可以引起神經功能變化的炎症免疫反應。TGF-β1水平的降低表明有胃腸道問題的自閉症兒童的免疫調節失衡。

這兩組數據表明，有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童相比，可能會經歷其它的炎症問題。

同樣地，有胃腸道問題的自閉症兒童的緊密連接蛋白連蛋白（zonulin）的水平往往較低，這一蛋白可以幫助調節腸壁的滲透性。自閉症患兒的胃腸道通透性顯著增加，這可能是某些兒童中微生物和免疫系統相互作用的另一種機制。腸道屏障功能的喪失可以促進致病菌和/或其細菌組分（包括內毒素）以及食物源性多肽穿過腸道屏障進入血液循環，進而增加與免疫細胞的相互作用。

有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童的腸道菌群不同

2011年，來自德國海德堡歐洲分子生物學實驗室的科學家們研究了6個不同國家人群的腸道微生物，發現共存在3種不同的腸型，分別以其中的優勢菌屬命名為擬桿菌型、普氏菌型和瘤胃球菌型。對本研究中的103個兒童樣本的腸道菌群進行分析發現，存在三個與這些腸型相關的細菌簇。第一簇為擬桿菌佔優勢，第二簇沒有任何明確的佔優勢的細菌種屬，第三簇以普氏菌佔優勢。有趣的是，第二簇中的一些細菌只存在於自閉症兒童中，無論其是否有胃腸道問題。而第三個細菌簇在沒有胃腸道問題的受試者中佔優勢，無論他們的神經發育狀態怎樣。

患有自閉症的兒童，無論是否有胃腸道問題，其腸道菌群的數量和組成都與正常發育的兒童不同。但考慮到受試者是否存在胃腸道問題時，有胃腸道問題的自閉症兒童與有胃腸道問題的正常發育兒童的腸道菌群存在明顯的差異，特別是擬桿菌科、毛螺菌科、普氏菌科和瘤胃球菌科細菌在有胃腸道問題的自閉症兒童中明顯更多。但是，在沒有胃腸道問題的自閉症兒童和正常發育兒童之間沒有發現同樣的差異。

有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童也明顯不同。腸道菌群功能分析發現，有胃腸道問題的自閉症兒童和正常發育兒童以及沒有胃腸道問題的自閉症兒童和正常發育兒童之間在某些功能方面存在明顯差異。具體來說，與沒有胃腸道問題的自閉症兒童相比，有胃腸道問題的自閉症兒童的轉運蛋白通路表達下降而氨基糖和核苷酸糖通路表達上升。澱粉和蔗糖代謝通路在沒有胃腸道問題的自閉症兒童中下調，但是在有胃腸道問題的自閉症兒童中輕微上調。

如前所述，有胃腸道問題的自閉症兒童比沒有胃腸道問題的自閉症兒童更容易表現出糟糕的行為，可能就在於有胃腸道問題的自閉症兒童與沒有胃腸道問題的自閉症兒童在調節性TGFβ1反應、黏膜炎症相關的細胞因子產生以及腸道菌群等等差異。總的來說，有胃腸道問題的自閉症兒童的免疫反應失衡，可能受到腸道菌群變化的影響或者影響腸道菌群的平衡，進而可能破壞腸道屏障功能，導致臨床癥狀的出現。了解自閉症、免疫系統、胃腸道問題和腸道細菌之間的複雜關係，這對於自閉症未來治療方案的開發具有重要的指導作用。

圖片來自網路

參考文獻：Rose, D. R., et al. (2018). "Differential immune responses and microbiota profiles in children with autism spectrum disorders and co-morbid gastrointestinal symptoms." Brain, Behavior, and Immunity.

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