拯救被劫持的大腦：化學家尋找抗成癮新藥物
多巴胺阻斷藥物不僅可以針對藥物成癮，還可以針對賭博或暴食暴飲等強迫性行為。圖片來源：KZENON
有一天，強大的化學武器可能會加入對抗阿片類藥物成癮的戰鬥中。
2016年，美國有超過4.2萬人死於阿片類藥物成癮。目前，醫生和急救人員已經使用藥物對抗阿片類藥物的影響，包括高劑量藥物導致的呼吸急促和減慢。但是新的候選藥物針對的是與成癮有關的神經迴路。
一種名為OV329的化合物是最新的候選藥物。在動物實驗中，它會抑制大腦的獎勵系統，從而大幅減少對可卡因的渴望，抑製成癮動物對可卡因和其他成癮藥物的自我給葯傾向。此外，其他藥物也瞄準了大腦獎勵系統，儘管是通過不同的機制。所有人都希望醫生能很快找到治療上癮的新方法，而且這些措施不僅針對藥物和酒精成癮，還可用於對抗食品和賭博成癮。
研發出OV329的美國伊利諾斯州西北大學化學家Richard Silverman說：「這是一個極大的醫療需求缺口。」目前，OV329已經在紐約奧維德治療中心獲得通過，並正在繼續進行動物實驗，研究人員希望對這種藥物進行人體試驗。「這是一種非常有趣的化合物，而且非常有希望。」未參與這項工作的印第安納大學神經學家Andrea Hohmann說。
當藥物或其他令人愉快的刺激物刺激大腦獎勵系統時，成癮就會發生，而大腦的正常獎勵機制已經進化為強化有益行為，比如吃東西。這樣的行為會在大腦區域釋放神經遞質多巴胺，後者與積極性有關。而阿片類藥物和其他藥物會激活其他神經受體，併產生一種興奮感，進而引發上癮。當上癮者試圖戒除刺激物時，遇到與刺激物使用有關的熟悉場景就會引發多巴胺的激增，從而導致難以戒除。奧維德治療中心臨床前生物學主任Brett Abrahams說：「大腦會不斷地提醒他們感覺有多好。」
現有的成癮藥物大多數都試圖對抗特定藥物的影響。例如，用於對抗阿片成癮的丁丙諾啡，能與阿片受體結合，同時通過觸發多巴胺獎勵系統，它滿足了一些成癮者的渴望。但是使用丙諾啡的成癮者仍然想要「真正的東西」，他們經常會提高服用的阿片類藥物的水平，從而導致過量服用。
OV329和其他化合物則從另一個方向介入。OV329阻斷了一種叫做GABA-AT的酶，並將其分解為GABA—— 一種抑制神經元觸發的「抑制性」神經遞質。由此產生的高水平GABA抑制了多巴胺的作用，阻斷了大腦的獎勵系統。
實際上，OV329並不是第一個採取這種方式的藥物。一種名為氨己烯酸的GABA-AT阻斷藥物已經上市，它通過鎮定過度活躍的神經元治療癲癇。它也被研究作為一種抗癮藥物的可能性。但由於這種藥物對GABA-AT靶標束縛能力有限，患者必須服用大劑量藥物，從而導致視網膜損傷。
2003年，Silverman和同事發明了一種名為CPP-115的化合物，它比氨己烯酸在阻斷GABA-AT上的效果要高186倍。催化劑製藥公司正在測試一種治療嬰兒痙攣的藥物，該公司已經在人體上進行了初步試驗，人們希望它也能幫助人們戒除毒癮。
現在，從30年前就開始從事癲癇和肌肉疼痛藥物研發的Silverman取得了巨大成功。在1月30日發表在《美國化學學會雜誌》上的一篇論文中，該團隊對CPP-115的結構進行了輕微調整創建了OV329。
OV329能比它的前身更緊密地結合在GABA-AT上，這使它的效力提高了10倍。當研究人員將OV329給可卡因或尼古丁成癮的老鼠時，多巴胺峰值被中和，藥物阻斷了上癮的獎賞反應，阻止了動物的自我給葯。紐約大學醫學院神經科學家Stephen Dewey表示：「這非常令人興奮。」他曾領導過氨己烯酸試驗，現在正與Silverman合作。
其他化合物則通過阻斷多巴胺受體（D3R），從而更直接地靶向多巴胺獎勵途徑。影像學研究表明，可卡因成癮者大腦區域的D3R水平更高。近年來，幾項研究表明，D3R阻斷劑能顯著降低動物自我給葯的傾向。但不幸的是，一些D3R阻滯劑也有缺陷，例如化合物在體內的持續時間不夠長。
但研究人員正在解決這個問題。例如，去年，美國國家藥物濫用研究所藥物化學家Amy
Hauck Newman領導團隊在《神經藥理學》雜誌上報道說，CAB2-015和BAK4-5,4兩種D3R阻滯劑似乎都非常穩定和有效。當成癮大鼠使用了D3R受體阻滯劑時，服藥量明顯減少。
Newman說，其團隊在實驗中發現了一種新化合物，這種化合物對老鼠非常有效，而非人類靈長類動物研究正在進行中。儘管這些化合物還處於早期階段，但阻斷D3R「是一種非常聰明的策略，也是一種富有成效的方法。」Dewey 說。
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