葛蘭素史克慢阻肺新葯關鍵性試驗遭質疑 國內專家：研究提供了積極信息

經濟日報-中國經濟網北京4月25日訊（記者 朱國旺）據新浪醫藥報道，葛蘭素史克推出的三聯慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）治療藥物Trelegy Ellipta關鍵性試驗近日受到《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇論文質疑，認為該試驗的設計存在學術和邏輯缺陷，具有嚴重的誤導性。國內呼吸病專家接受經濟日報－中國經濟網記者採訪時認為，治療慢阻肺的三聯藥物在臨床上有需求；任何臨床試驗都很難做到完美，初步來看，該研究提供了慢阻肺個體化治療的積極信息。

臨床試驗被指存缺陷

新浪醫藥報道，該論文是緊接著葛蘭素史克公布IMPACT試驗數據後發布的，MPACT試驗將Trelegy與葛蘭素公司旗下的治療藥物Breo和Anoro相比較。該公司報告稱，試驗表明，Trelegy在降低中度或重度惡化慢性阻塞性肺疾病發生率方面均優於Breo和Anoro。但隨即《新英格蘭醫學雜誌》就發表論文質疑這一試驗的設計存在學術和邏輯缺陷，認為該試驗本身就具有嚴重的誤導性。接受試驗的患者中有將近70％的患者在接受治療的同時在服用糖皮質激素治療。Trelegy內包含了糖皮質激素，但該試驗中規定被隨機分配到對照組的患者停止接受糖皮質激素治療，這樣顯然是不合理的對照試驗設計，這一試驗設計很可能會導致患者慢性阻塞性肺疾病的病情在第一次檢測時進一步發生惡化跡象。

該論文由麥吉爾大學臨床流行病學中心主任Samy Suissa博士和哈佛大學教授兼《新英格蘭醫學雜誌》主編Jeffrey M. Drazen博士主筆。Suissa和Drazen博士認為：「葛蘭素史克關於Trelegy的試驗設計存在錯誤，並可能誇大了三聯療法Trelegy的實際患者受益。」

論文最後得出結論，建議廣大醫師繼續堅持在臨床上遵循去年全球慢性阻塞性肺病倡議（GOLD）發布的治療指南，該指南建議三聯療法的使用應限於在患者使用雙重用藥方案中病情繼續加重的情況下。他們寫道，葛蘭素史克此次關於Trelegy的試驗「未能提供更有說服力的關鍵證據，以便證明在臨床實踐中三聯療法的治療優勢。」

對此，葛蘭素史克發言人回應稱：「我們不同意研究設計和患者人群導致試驗結論缺乏公信力的質疑，我們認為試驗的結果清楚地表明了Trelegy Ellipta與Anoro和Breo相比，將會極大改善臨床相關患者的治療收益。與Anoro相比，Trelegy可以減少中度/重度慢性阻塞性肺病病情的惡化，改善肺功能和生活質量，以及減少住院和治療的死亡率。」他補充說，這項研究是根據美國食品藥品管理局的官方意見設計的，其中包括三聯療法的良好候選患者的金標準。

三聯慢阻肺藥物有臨床需求

慢阻肺是一種常見的嚴重肺病。在全球，它影響的人群有3.84億人之多。這種疾病的患者常常無法正常呼吸，嚴重者連上樓這樣的簡單日常生活都會受到影響。Trelegy Ellipta是首款在美國獲批上市的每日一次的慢阻肺三聯療法。

經濟日報-中國經濟網記者了解到，目前我國上市的慢阻肺治療藥物中，只有單葯和二聯藥物，其中諾華和葛蘭素史克的二聯藥物已經上市，勃林格殷格翰二聯藥物也已提交審批，但國內尚未有三聯藥物上市。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師崔璦在接受經濟日報-中國經濟網採訪時表示，治療慢阻肺三聯藥物在國內具有一定的臨床需求。

崔璦介紹，慢阻肺分兩個治療階段，一個是急性加重期，另一個是維持治療期。兩聯藥物、三聯藥物針對的都是維持期治療。目前普遍的觀點認為和高血壓、冠心病、糖尿病一樣，慢阻肺是個慢性病，應該長期維持治療。維持治療的目的一是緩解癥狀，提高生活質量；二是減少遠期肺功能下降；三是減少急性加重。

維持期治療藥物的選擇是基於對慢阻肺發病機理的進一步認識。目前認為慢阻肺是一個慢性的以氣道為主的炎症性疾病，主要臨床表現源於炎症及慢性炎症引起氣道結構性改變，導致氣道不完全可逆性阻塞造成的。目前發現越來越多的慢性阻塞性肺疾病的表型，這也促使治療的個體化。

就慢阻肺吸入藥物來說，包括吸入糖皮質激素，主要針對慢性氣道炎症進行治療；氣道擴張藥物，用於擴展慢阻肺患者的氣道狹窄。擴張氣道的吸入藥物又分為兩種，一種是β受體激動劑，一種是M受體激動劑。

單葯就是上述三種藥物中的一種單獨使用，兩聯就是上述兩種藥物組合，三聯就是三種藥物組合。崔璦說，三種藥物的不同機制決定了部分患者可能同時需要這三種藥物，在抗炎的同時需要擴張氣道，而目前國內能用到的多是兩種藥物聯合，如吸入性激素加β受體激動劑，將這兩種藥物混在一種裝置里吸入。但是有些患者使用這兩種藥物並不能達到理想療效，還需要再增加擴張氣道的藥物，即加用M受體激動劑。如果將這三種藥物放在同一個裝置中，對於需要這三種藥物聯合治療的患者來說，不必再用兩種裝置，使用時也只需吸一次，就將三種藥物的一定劑量吸入，比較方便。此外，在價格上，估計把三種葯聯合放在一個裝置中比單獨使用不同裝置，應該也會有一定的優勢。

崔璦認為，慢阻肺三聯藥物對臨床醫生在選擇藥物上是件好事，醫生可以更好地為患者選擇更適合的藥物。至於是否給慢性阻塞性肺疾病患者首選三葯聯合治療，還需要進一步研究和臨床實踐評價，以確定哪類患者更加適合。

對臨床有一定的指導作用

針對上述首個三聯藥物臨床試驗及《新英格蘭雜誌》論文對慢阻肺三聯藥物的評價，崔璦認為，實際上，受各種因素影響，很難有一個臨床研究是完美的，每個研究都有它的局限性，可供參考的價值也有一定的限制。但不管怎樣，這個研究提示，對於某些慢性阻塞性肺疾病的患者不能離開吸入性激素，這部分患者用三聯藥物更好，這對我們臨床也有指導作用。

崔璦表示相信，後續在慢阻肺藥物方面肯定會有更多的臨床研究，無論是患者數，還是不同表型，慢阻肺都是一個「大病」，並且目前還沒有很好的方法完全將其逆轉。這是一個非常活躍的市場，針對此病的藥物有很多，以後肯定還會有更多的臨床研究來佐證上述研究結論，並分析哪些患者更適合或者不適合這種藥物。從臨床醫生的角度，對上述臨床試驗表示歡迎，因為這種試驗給臨床醫生提供了更多的選擇，最終患者也會因此而受益。

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