三十年來沒有新葯的小細胞肺癌，被PD-1拿下了！

小細胞肺癌是一種非常特殊的肺癌：「人小鬼大」——相比於肺腺癌、肺鱗癌，小細胞肺癌的「個頭」比較小，但是惡性程度更高，患者生存期極短。

小細胞肺癌大約佔所有肺癌患者的15%，對放療、化療起初非常敏感。從上世紀八十年代依賴，含有鉑類的雙葯化療方案（順鉑/卡鉑+依託泊苷/依立替康），就是晚期小細胞肺癌的首選治療方案：有效率大約在60%-70%，但是絕大多數患者幾個月內就會複發，從而一發不可收拾。晚期小細胞肺癌的平均總生存期，不足一年（大約是9-11個月）。而且，三十年來，小細胞肺癌，並沒有更有效的新方法問世。

前不久，抗癌藥中實力網紅，被譽為「小細胞肺癌三十年最新突破」的Rova-T，居然三期臨床試驗失敗了。不過，近日，FDA決定優先審查PD-1抗體O葯Nivolumab用於經過2線以上治療後進展的小細胞肺癌。這次優先審查的依據是一項I/II期臨床試驗CheckMate-032。

這項臨床試驗用於對比O藥單葯治療（98名患者），O葯3mg/kg聯合Y葯（ipilimumab）1mg/kg（61名患者），以及O葯1mg/kg聯合Y葯3mg/kg（54名患者）對經過2線以上治療後依然進展的小細胞肺癌患者的治療效果。聯合用藥組每3周一次用藥，4次用藥後停用Y葯，改為O葯3mg/kg每2周一次維持治療。

中位總生存期方面，O藥單葯為4.4個月，O3Y1組合為6.0個月，O1Y3組合為7.7個月。

1年總生存率方面，O藥單葯為33%，O3Y1組合為35%，O1Y3組合為43%。

客觀有效率（腫瘤縮小30%以上）方面，O藥單葯為10%，O3Y1組合為23%，O1Y3組合為19%。

疾病穩定率方面，O藥單葯為22%，O3Y1組合為21%，O1Y3組合為17%。

治療有效的患者與PD-L1表達無關。

雖然無論單葯或者聯合用藥，有效率都很低，而且跟PD-L1表達無關，但是腫瘤突變負荷（TMB）作為精準預測指標閃亮登場。

客觀有效率方面，O藥單葯使用，低TMB組為5%，中TMB組為7%，高TMB組為21%。

1年總生存率方面，O藥單葯使用，低TMB組為22.1%，中TMB組為26.0%，高TMB組為35.2%。

聯合用藥方面，1年總生存率低TMB組為23.4%，中TMB組為29.6%，高TMB組為62.4%。

聯合用藥數據更好，為什麼FDA只考慮審批PD-1單葯呢？

因為不良反應在聯合用藥組中更普遍。在單葯組，53%的患者產生了不良反應，但只有13%的患者發生3級以上嚴重不良反應。而在O3Y1組合中所有不良反應發生率為74%，3級以上不良反應為17%，並有1名患者因治療而產生的肺炎死亡；O1Y3組合中所有不良反應發生率為79%，3級以上不良反應為30%，並有2名患者因治療而死亡，分別為重症肌無力和腎衰竭。

綜合有效率和不良反應，FDA優先審查只限於O藥單藥用於小細胞肺癌的使用，而O+Y的組合併不在審核範圍之中。

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