治療腦梗死有新進展，這項研究讓神經幹細胞乖乖「修補大腦」

神經幹細胞具有分化為神經細胞的能力，因此不少研究者都嘗試將它移植到腦梗死患者腦中，來修復腦組織損傷。但真到了大腦中，這一招並不好使，大多數神經幹細胞都分化成了沒啥用的神經膠質細胞，「修補大腦」的效果並不明顯。

近日，材料學領域的國際頂級期刊《先進功能材料》（Advanced Functional Materials）以卷首文章的形式發表了中山大學孫逸仙紀念醫院沈君課題組的一項重磅研究成果。通過巧妙的設計，課題組讓神經幹細胞「乖乖聽話」，分化為神經細胞的效率大大提升，還給它們裝上「定位器」，進行實時動態跟蹤，「監督」它們的工作。這一成果，將大大推進神經幹細胞移植治療腦梗死的臨床應用。

絕大多數腦梗死患者都不能及時溶栓

腦梗死是人類致殘的首要原因。由於血栓堵塞了腦部供血動脈，局部腦組織會缺血缺氧，病變壞死，神經元及神經膠質細胞死亡，導致神經信號無法傳導，患者就會出現相應的神經功能障礙，嚴重的直接導致死亡。

中山大學孫逸仙紀念醫院放射科主任沈君介紹，治療腦梗死最迅速有效的方法就是在發病早期進行溶栓。權威臨床研究結果都證明，在腦梗死發生後的3小時內，使用溶栓藥物靜脈注射溶栓安全有效，但超過3小時，治療效果就差了不少，還可能導致腦梗死區出血。

然而，不管在國內或國外，只有1/3的病人能在腦梗死後的3小時「時間窗」內到達醫院，其中又只有少數能得到及時的溶栓治療。

大腦中的神經元死後不可再生，因此錯過了「時間窗」後，腦梗死的治療效果不佳。在慢性期，則主要依靠康復、針刺等治療來恢復殘疾肢體的功能，效果也非常有限。目前，我國約七八成的腦梗死患者因殘疾而不能獨立生活，需要長期照護。

「基因敲除」讓神經幹細胞「聽話」

神經幹細胞移植給腦梗死病人帶來新的希望。研究者們期待，將神經幹細胞移植在梗死的腦組織內，可以分化成為新的神經元，替代死去的神經元發揮作用，「修復大腦」，恢復神經功能。

然而，神經幹細胞在複雜的大腦環境中卻沒那麼「聽話」，它們多數都分化成了沒什麼用的神經膠質細胞。在大鼠身上，神經幹細胞治療腦梗死的效果還挺好的，但放在人身上就不盡如人意了。

是什麼阻礙了神經幹細胞分化成神經元？沈君介紹，發生腦梗死後，壞死的腦組織會釋放出大量抑制神經元再生的「髓鞘相關抑制因子」。這些「破壞分子」會與神經幹細胞上的NgR蛋白結合，使得神經幹細胞不容易分化為神經元。

如果神經幹細胞上的NgR基因不再表達，「破壞分子」就沒辦法影響神經幹細胞，神經幹細胞分化為神經元的能力大大提升。

對此，課題組設計了一段干擾RNA，這是一段能實現特異性的降解的基因編碼序列，使得NgR基因不再表達， NgR蛋白也就不再能發揮作用了。

研製「納米乒乓球」，暗藏「定位器」

如何將這一段干擾RNA精確地送到神經幹細胞內部發揮作用？課題組利用高分子納米材料研製出了一種中央為空腔、外面是一層膜的囊泡。這些囊泡直徑只有200納米左右，就像一個個非常微小的乒乓球。

在「乒乓球」的空腔里，研究者們裝上了一顆顆吸鐵石小粒子（超順磁性氧化鐵納米粒子）作為核磁共振成像的顯像劑。這就像是給「乒乓球」裝上了定位跟蹤器，利用磁共振成像機器，就能直接看到神經幹細胞的活動。

這些「乒乓球」的表面帶有正電荷，而小干擾RNA和神經幹細胞膜表面都帶負電荷。因此，小干擾RNA可以被連接在「乒乓球」上，而神經幹細胞也會在5個小時內將這些乒乓球「吞進肚中」。

利用這一巧妙設計，顯像劑及小干擾RNA被同步輸送到神經幹細胞內。進入幹細胞內的小干擾RNA就會讓NgR基因「沉默」，促進神經幹細胞分化為神經元。

沈君說，由於帶上了「定位器」，神經幹細胞的具體位置、分布及遷移，都能通過核磁共振實時觀察到，保證了幹細胞能被準確輸送到梗死區，「科學家在不用殺死實驗動物的情況下就可以觀察到神經幹細胞移植的效果。」

將分化為神經細胞的效率提升了6倍

實驗結果令人欣慰。在培養皿里，只有3%的神經幹細胞能分化為神經元，但經過這種乒乓球樣的囊泡處理後，分化效率提高到37%左右，整整提升12倍。

在腦部的複雜環境下，神經幹細胞分化為神經元的比例僅約4%，但將經過囊泡處理的神經幹細胞移植到腦梗死位置，分化效率提高到27%，提升了6倍左右。

經過6個星期的觀察，課題組發現，相比移植未經處理的神經幹細胞，腦梗死的大鼠在移植了經過處理的神經幹細胞後，四肢運動及感覺功能障礙恢復得更快更好。.

沈君表示，他們研製出的這一新型囊泡，不但能高效調控神經幹細胞向神經元分化，還同步實現了對神經幹細胞移植後的實時動態追蹤，並且能監測神經幹細胞移植的安全性。「這種集示蹤與功能調控於一體的納米材料，在腦梗死再生醫學中具有巨大的應用前景。」

【記者】李秀婷

【通訊員】劉文琴 林偉吟

【校對】符如瑜

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