死亡率減少50％，RNAi療法有望改變治療格局

▎葯明康德/報道

日前，Alnylam Pharmaceuticals在美國神經病學學會(AAN)年會上發布了RNAi新療法patisiran治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性(hATTR)的3期臨床新結果。研究表明，patisiran能夠改善患者的住院和死亡幾率，記憶神經病變嚴重程度和生活質量。

hATTR是由TTR基因突變導致的經常致死的進行性病變。TTR蛋白通常在肝臟中生成，它的作用是運送維生素A。在TTR基因上發生的突變會導致異常澱粉樣蛋白在體內沉積，損傷包括外周神經、心臟在內的組織和器官，造成外周感覺神經病變(peripheralsensory neuropathy)和心肌病(cardiomyopathy)等。hATTR患者在確診後的平均存活時間僅有4.7年。如果患者有心肌病，存活時間更是減少到3.4年。目前，除了肝臟移植以外，tafamidis是唯一獲得批准的療法。因此，治療hATTR的有效療法仍然是一個未被滿足的醫療需求。

Alnylam公司開發patisiran是一種靶向TTR的RNAi療法，它通過與特定mRNA結合，能夠阻斷TTR蛋白的合成。這可以幫助減少澱粉樣蛋白的沉積，並在外周組織中清除TTR澱粉樣蛋白，從而恢復這些組織的功能。Patisiran已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定和優先審評資格。它同時獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的加速評估(accelerated assessment)資格。

在名為APOLLO的隨機、雙盲、安慰劑對照的全球性臨床3期試驗中，總計225名hATTR患者以2：1的比例隨機接受patisiran或安慰劑治療。對患者住院和死亡事件的事後分析表明，接受patisiran治療的患者在為期18個月的試驗過程中因為所有原因住院或死亡的幾率與安慰劑組相比減少了50%。

▲Alnylam Pharmaceuticals研發管線（圖片來源：Alnylam Pharmaceuticals官方網站）

同時使用改良神經病變損傷評分(mNIS+7)系統對患者神經損傷程度的評估表明，不管患者的基線神經損傷嚴重程度如何，patisiran都可以阻止進一步神經損傷，或改善mNIS+7評分，而對照組患者神經損傷程度進一步加劇。雖然patisiran對處於不同疾病時期的hATTR患者都有療效，但這些結果表明，儘早治療可以更好地阻止因為神經病變導致的神經損傷。

使用諾福克生活質量-糖尿病神經病變(Norfolk QOL-DN)問卷對患者生活質量進行的評估表明，與安慰劑相比，接受patisiran治療的患者的多項生活質量指數在接受治療後18個月都獲得顯著提高。在安全性方面，雖然在APOLLO試驗中出現13例死亡，但沒有一例被認為與使用的藥物相關。

「APOLLO是迄今為止治療hATTR患者的最大型臨床試驗，我們將繼續收集和分析描述patisiran療效和安全性的新數據。我們相信這些新的試驗結果和以前公布的APOLLO試驗數據表明，如果patisiran獲得批准，它將可能成為治療所有類型hATTR患者的變革性療法，」Alnylam公司副總裁兼TTR項目負責人Eric Green先生說：「我們將繼續與FDA和EMA合作，儘快將這款藥物交到患者手中。」

參考資料：

[1] Alnylam Reports New Clinical Results from the APOLLO Phase 3 Study of Patisiran at the American Academy of Neurology 2018 Annual Meeting

[2] Patisiran,an Investigational RNAi Therapeutic for Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis: Results from the Phase 3 APOLLO Study

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