第三屆陝西心臟病大會

姚曉偉

陝西省人民醫院

1997年7月畢業於山東大學醫學院。主任醫師，陝西省人民醫院心血管病院心律失常專業組組長……

短QT綜合征（Short QT Syndrome，SQTS）是一種新發現的，以短QT間期伴高發惡性心律失常（室速，室顫）、心房顫動等心律失常為特徵，具有暈厥、心源性猝死（Sudden cardiac death，SCD）病史或家族史，而心臟結構正常的一類遺傳性心律失常綜合征，屬於一種新的心臟離子通道病。

??對於短QT間期的臨床意義，Algra等從6693例連續的動態心電圖記錄中測量了QT間期，發現猝死的危險不僅存在於長QT間期的患者，而且也存在於短QT 間期（

??SQTS 自2003年第一次被正式提出後，對其分子遺傳學發病機制、細胞電生理與致惡性心律失常的機制研究一直是被關注的焦點。由於SQTS 高發惡性心律失常和SCD，而受到全世界心臟科醫生和研究者的高度關注，並被美國心臟病協會（AHA）頒布的SCD防治指南收錄。近幾年來全世界範圍內SQTS病例報道逐漸增多，對其發生機制、臨床特徵及治療的認識也逐步加深。

??到目前為止，已先後發現6 個編碼鉀離子通道和鈣離子通道亞單位致病基因（KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2b 及 CACNA2D1），提示SQTS存在遺傳異質性。鉀通道編碼基因KCNH2的突變導致異常功能獲得，使鉀離子通過快通道IKr外流增加，導致動作電位復級2相和 3 相期間縮短，定義為SQT1型；鉀通道編碼基因KCNQ1突變導致異常功能獲得，從而使鉀離子通過緩慢通道IKs外流增加，導致動作電位時程縮短，歸類為SQT2；鉀通道編碼基因KCNJ2的突變導致功能獲得時使鉀離子通過內向整流通道IK1 外流增加，導致動作電位間期縮短，為SQT3；L型鈣通道α和β亞單位相應編碼基因CACNA1C 和 CACNB2b突變導致的功能喪失，使內向鈣離子流ICa－L減少，與鉀離子外流之間失去平衡，動作電位間期縮短，此型突變分別定義為SQT4 和SQT5。

??SQTS是以心電圖 QT 間期縮短為特徵，任何引起心室肌細胞復極過程中外向離子流強度增加、密度增加或通道動力學過程加快的因素；或者任何引起內向離子流強度減少，密度降低或通道動力學過程減慢的因素，都可能導致心室肌細胞APD、ERP縮短，在ECG上表現為短QT間期。

??對於SQTS患者臨床表現，一研究數據統計56％靜息狀態下發生，44％由運動導致，而惡性心律失常，如多形性室速或室顫通常由室性期前收縮伴有短QT間期誘發。24％的SQTS患者存在房顫，以房為第一癥狀出現17％，在不同年齡階段均可出現，因此臨床上以房顫為首發癥狀患者，也應當警惕SQTS的存在。

參照普通人群 ECG 參數，以及SQTS患者臨床癥狀，家族史和基因檢測結果，當前臨床上診斷SQTS主要參考2001年JACC上最新的診斷標準，採用積分評分標準。共分為 5 項進行積分：QTc（QT/（R－R）1/2）、JTP（J點至T波最高點間距，選擇胸前導聯中T波幅度最高的導聯）、臨床病史、家族史及基因型，綜合5項各子項目積分，積分≧4：可能性很大；2分~3分：中度可能；≦2分：可能性很小。在診斷SQT之前，獲得性QT縮短因素也需被排除，如高鉀血症、高鈣血症、洋地黃類藥物作用或中毒、酸中毒、急性心肌梗死超急性期、心室顫動後（細胞內鈣超載）、甲狀腺功能亢進、惡性高熱、低溫、自主神經張力失衡、早期復極綜合征等。

??同其他遺傳性心律失常一樣，SQTS 的基因型－表型關係十分重要。SCN5A 基因功能喪失突變，可以導致多種心律失常疾病，包括BrS、病態竇房結綜合征、心臟傳導系統疾病、房顫、擴張型心肌病以及上述疾病的複合表型。同一基因不同突變，甚至同一基因相同突變可以導致明顯不同的表型，提示SCN5A基因型－表型關係的複雜性，但由於目前文獻報道例數較少而限制了SQTS基因型－表型關係的研究。目前這方面的資料十分缺乏。因此，SQTS 基因型－表現型關係尚需更多樣本來研究與評價。

??目前針對SQTS最佳的防治措施應該是針對病因治療，即「基因治療」，但目前對基因突變的基因治療尚處於研究階段，現未能在臨床中實際應用。由於SQTS患者高發惡性心律失常及SCD，因此一旦確診SQTS，必須積極治療以預防SCD發生。迄今為止，埋藏式心臟自動復律除顫器（ICD）植入是公認的預防SQTS猝死的惟一有效手段。但是ICD容易對高尖T波過度感知而反覆異常放電、價格昂貴、新生兒和兒童不適合等因素限制了其臨床應用。目前對本綜合征的防治目標主要是延長QT間期、消除心律失常並防止其發作和預防心臟性猝死，因此，抗心律失常藥物應用顯得頗為重要。

??目前研究藥物主要針對 KCNH2基因突變引起的SQT1。Ia類藥物奎尼丁可與突變型通道結合而抑制 IKr過度激活，明顯減慢心室復極速度，顯著延長復極時間及ERP，延長QT間期接近正常範圍。此外，奎尼丁還可阻斷 IKs、IK1、Ito、IKATP及INa等通道，抑制復極過程中跨壁離散度的均一性，從而預防室性心律失常及SCD的發生，提示奎尼丁是治療SQT1的有效藥物，成為不適合ICD植入患者的第一選擇，尤其對那些出生後即存在SCD危險性，而又無法植入 ICD的兒童十分重要。此外，奎尼丁可以減少ICD放電，可為ICD植入患者的輔助治療。奎尼丁是否對其他類型的SQTS有效，以及奎尼丁是否可以替代ICD治療，目前仍不清楚，尚需要更多樣本的臨床和基礎研究來證實。Gaita等研究發現，延長QT間期，阻斷IKr通道的III類抗心律失常藥物索他洛爾、伊布利特等，反而對SQTS 無效。IC類抗心律失常藥物，氟卡尼是一種鈉通道阻滯劑，對IKr、IK1和 Ito也有阻斷作用，能在一定程度上延長心肌細胞ERP 及QT間期，對部分SQTS患者可能有效。

??展望未來, 作為一種基因突變性疾病, 深入了解其基因特性及作用機制將有助於尋找特異性、高效的治療藥物及其他治療手段。由於 SQTS 患者數量較少，藥物治療的有效性、安全性以及根據SQTS不同分型採取個體化治療措施等問題仍需更多研究基礎及臨床驗證。

作者：姚曉偉　 韓穩琦

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