中國幽門螺桿菌治療低根除率現狀及應對策略

摘要：幽門螺桿菌(H.pylori)在中國人群中的耐葯率高，其有效的根除受到多方關注，特別是對於制定全民干預H.pylori感染以降低胃癌發病率的國家策略尤為重要。為了獲得更高的H.pylori根除效果，中國在30多年的時間裡，共制訂出台了5次相關感染處理共識，儘管主流根除方案中藥物組合的種類越來越多、藥量(包括抗酸葯和抗生素的用量)越來越大和療程越來越長，但初治患者經驗治療的根除率總體下降趨勢並沒有得到遏制。結合中國的具體國情，應高度關注建立中國H.pylori人群耐葯率的長期、系統和動態調查體系;從病原學和藥理學層面出發，合理調整臨床H.pylori根除策略;建立適合中國國情的「精準」H.pylori根除方案;並在增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良作用及用藥負擔方面多下功夫。

幽門螺桿菌(H.pylori)作為全球人群感染率最高和疾病負擔最重的病原體之一，其有效的根除受到多方關注，特別是2015年國際臨床共識——「京都共識」的發表，日本和韓國分別在2015年和2016年啟動了通過全民干預H.pylori感染以降低胃癌發病率的國家策略以來，根除H.pylori的國際關注度進一步提升。但在中國，已有的數據顯示H.pylori根除率很不理想，主要與中國人群感染H.pylori對甲硝唑、克拉黴素和左氧氟沙星等常用藥物的高耐葯率有關。2017年2月27日，世界衛生組織(WHO)發布了迫切需要新型抗生素的12種細菌清單，根據對新型抗生素的迫切需求程度分為三個類別:極為重要、十分重要和中等重要;克拉黴素耐葯H.pylori位於十分重要級別，這種耐葯造成的H.pylori根除失敗壓力在中國更為突出，如何認識中國的低H.pylori根除率現狀及做好應對策略非常重要。

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30多年間中國H.pylori根除方案的變遷及根除率變化

30多年前的中國，臨床上對H.pylori的認識度還較低，但卻是H.pylori感染根除治療用藥壓力較小的時期;當時多個臨床單位曾用單一或聯用兩種抗菌藥物(如甲硝唑、慶大黴素或呋喃唑酮等)5～7d療法，取得了滿意的療效;其後初治根除率不斷降低，1999年－2017年，中國推出了5次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告，每次中國H.pylori根除方案的更迭往往伴隨相應H.pylori臨床共識的出台，主流的根除方案依次變為三聯7d、三聯10～14d和含膠體鉍劑10～14d的四聯療法等。抑酸效果較差的H2受體阻斷劑(H2RA)，包括雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)等，也自2012年第四次共識中淡出，對質子泵抑製劑(PPI)的選擇更關注於對非依賴於P450代謝(受CYP2C19酶多態性影響不明顯)的雷貝拉唑和埃索奧美拉唑(埃索美拉唑)等的選擇。30多年間,中國H.pylori根除方案變遷及根除率變化大體如圖1所示，主要表現為主流根除方案中藥物組合的種類越來越多、藥量(包括抗酸葯和抗生素的用量)越來越大和療程越來越長，但初治患者經驗治療的根除率總體下降趨勢並沒有得到遏制。

圖1 30年間中國H.pylori根除方案變遷及經驗治療根除率變化示意圖

註：A、B、C、D、E分別代表第一、二、三、四、五次全國幽門螺桿菌感染處理共識的發布時間點。

由於在中國人群中過高的H.pylori耐葯率，使本來在西方後期曾經獲得過良好根除率的伴同治療或序貫治療並沒有獲得良好的臨床效果，縱觀30年間中國H.pylori感染的根除治療，每次方案的調整都是迫於H.pylori臨床根除效果越來越差的壓力，藥物組合種類的增加、用藥劑量的加大和療程的延長情況可參見表1及中國的5次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見。

表1 中國5次幽門螺桿菌共識意見推薦的經驗治療根除方案相關信息對照表

註：AMX:阿莫西林;CLR:克拉黴素;LVX:左氧氟沙星;MTZ:甲硝唑;FRZ:呋喃唑酮;TET:四環素;PPI:質子泵抑製劑;H2ＲA:H2受體阻斷劑。

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中國H.pylori低根除率現狀

目前對於經驗治療的根除率報道較多，在二級醫院仍廣泛使用三聯治療;第四次和第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識大力推薦含鉍劑四聯的方案，根除率多波動在70%～85%，仍很難達到85%以上的滿意要求，現狀特徵主要體現在以下幾個方面。

首先，甲硝唑的耐葯率仍保持在60%以上的超高水平，某些人群的耐葯率甚至接近100%。但部分感染菌株屬於較低水平耐葯，可通過適當增加甲硝唑的臨床用量達到良好的抗菌效果，但氧不敏感NADPH硝基還原酶(RdxA)活性的完全喪失菌株(佔到全部耐葯菌的1/4左右)則不能通過增加甲硝唑用量來改善抗H.pylori效果。目前中國仍缺乏對H.pylori甲硝唑高水平耐葯菌株分布的了解。

其次，克拉黴素和左氧氟沙星的人群耐葯率已經普遍突破了國內外幽門螺桿菌感染處理共識中的警戒水平，報道顯示耐葯率為20%～40%，成為H.pylori初治根除失敗最主要的原因。

對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮等的耐葯率較低。

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應對策略

1. 建立中國H.pylori人群耐葯率的長期、系統和動態調查體系

H.pylori的耐葯是根除失敗的最關鍵因素，但中國的經濟發展和醫療資源很不平衡，既表現為城鄉差別，也表現為發達地區與欠發達地區的差別;這種差別決定了抗生素使用的強度及其所關聯的H.pylori耐葯率水平。隨著近年來新農合的強力推進，農村地區人群的醫療資源的可及性迅速提高，近年可能會出現耐葯率的迅速變化。針對H.pylori感染的嚴重疾病負擔，應開展中國H.pylori人群耐葯率的長期、系統和動態調查，獲得動態可信的H.pylori感染率及耐葯強度的數據。

2. 建立不同層面的「精準」H.pylori根除方案

由於上述H.pylori耐藥性的中國人群特徵，決定了不同耐葯譜人群應有相對「精準」的H.pylori根除方案，在浙江等地依據不同人群耐葯率差異指導下的H.pylori根除效果給此類「精準」H.pylori根除方案的推廣提供了重要參考。

3. 從病原學和藥理學層面出發，配合臨床專家調整臨床H.pylori根除策略

深入分析H.pylori對不同類型抗生素的耐葯機制及抗菌藥物在體內的葯代動力學特徵，結合臨床，合理調整用藥方案(包括藥物組合方式、用藥劑量和療程等)並進行循證醫學評價。隨著新的強力抗酸藥物的推出，使H.pylori根除方案中的抗生素殺菌活性也有望得到改善。

4. 增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良反應及用藥負擔

開展基於大數據分析基礎上的根除方案評價，建立依從性好和不良反應低的有效H.pylori根除方案;同時通過政府層面的有效監管和調整，使H.pylori根除用藥的負擔大幅降低，從而有效推進H.pylori感染相關疾病的防治。

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展望

隨著對中國不同人群H.pylori感染調查數據的積累，特別相關耐葯譜的了解，一定會建立起符合我國國情的「精準」H.pylori根除治療體系。特別是隨著更高效的抗酸藥物和新的抗菌藥物(或抗菌藥物組合)的引入，相信一定會讓中國H.pylori根除走出根除率的低谷。

來源：胃腸病學和肝病學雜誌. 2017; 26（6）

作者：張建中（中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所，傳染病預防控制國家重點實驗室，感染性疾病協同創新中心）

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