非甾體類消炎藥誘導宮頸上皮內瘤變逆轉和抑制其進展的作用

在各種新的治療方法層出不窮的今天，我們尤其需要擦亮雙眼。在看到各種有效性研究結果的同時，更應關注陰性的研究結果。本期，我們聚焦於非甾體消炎藥治療CIN究竟有沒有效果？

目前，對於宮頸上皮內瘤變（CIN）的治療方法是非常有效的，包括消融性治療和切除性治療。但是隨之而來的有疼痛、出血、感染、宮頸狹窄和早產等併發症的發生。有沒有什麼藥物能夠治療CIN呢？

有研究發現，非甾體類消炎藥具有預防大腸癌以及其它一些器官惡性腫瘤發生的作用。

阿司匹林可以抑制環氧化酶（COX），從而阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素。COX存在兩種同功酶，即COX－1和COX－2。一般認為COX－1是生理性酶，維持人體生理平衡。而COX－2是病理性酶，參與炎症性前列腺素的合成。

目前認為COX－2的過度表達是發生惡性病變的一個關鍵因素。在高級別CIN中也發現了COX－2表達增加。在CIN切除標本的切緣上如果COX－2陽性，病變持續或複發的風險增加。其在腫瘤發生中的具體機制仍在研究中。

那麼，環氧化酶抑製劑是否也能阻止CIN進展為宮頸癌呢？或者說它能否逆轉CIN呢？以下是今年剛剛在Cochrane資料庫上發表的一篇薈萃分析，評價了包括環氧化酶-2抑製劑（COX-2）在內的非甾體類消炎藥（NSAIDs）在誘導逆轉和抑制CIN進展的有效性和安全性。

研究方法

之前曾經搜索過Cochrane婦科腫瘤組臨床試驗登記網、Cochrane資料庫、MEDLINE、荷蘭醫學文摘資料庫（2013年）。2017年8月再次對Cochrane資料庫、MEDLINE、荷蘭醫學文摘資料庫進行了新的搜索。實驗登記系統和期刊作為更新的一部分也同樣進行了搜索。

入選標準

NSAIDs治療CIN的隨機對照研究或對照研究。

數據的收集和分析

三位評審作者獨立地提取了數據，並根據Cochrane方法學評估偏倚的風險。最終的數據採用固定效應的薈萃分析。

主要研究結果

在三個隨機對照研究中，171名年齡大於18歲的女性被隨機分為口服塞來昔布400mg qd共14～18周，並與對照組進行比較（一項研究，入組130例）；口服塞來昔布200 mg bid共6個月，並與對照組進行比較（一項研究，入組25例）；口服羅非昔布25mg qd 3月和對照組（一項研究，入組16例）。使用羅非昔布的研究因2004年藥物退出市場而終止。這三項研究的持續時間分別是2005年7月～2012年4月，2002年7月～2003年10月，2004年5月～2004年10月。我們選擇包含羅非昔布的研究數據進行分析。其他類型NSAIDs可能也會有類似的結果。

關於CIN逆轉的研究。有三個研究，入組132例，治療組中44%（31/70）CIN2～3出現部分/完全逆轉，對照組31%（19/62）逆轉（RR：1.45，95%CI： 0.93～2.27，P：0.10），中等可信證據。有兩個研究，入組116例，服用塞來昔布治療組中24%（15/62）CIN2～3完全逆轉，對照組19%（10/54）逆轉（RR：1.31，95%CI ：0.65～2.65，P：0.45），中等可信證據。有兩個研究，入組116例，服用塞來昔布治療組中23%（14/62）CIN2～3患者部分逆轉，對照組15%（8/54）逆轉，（RR： 1.31, 95%CI：0.70-3.4，P 0.26），中等可信證據。

關於CIN進展的研究。一項研究，入組25例，進展為更高級別CIN（但不是浸潤癌）的比例分別是：塞來昔布組8%（1/12），對照組15%（2/13）（RR：0.54，95%CI：0.05～5.24，P：0.6），低度可信證據。有兩項研究均未報道在研究期間內進展為浸潤癌，也沒有報道有關的毒性。

在研究中，治療組新發現了一例3級胃腸道反應，但是在治療組和對照組中均發現類似的1～2級副反應。

儘管這些研究都設計良好並進行了隨機化，但在所有研究中還是存在一些偏倚風險。此外，研究持續時間較短，也可能掩蓋對於一些可能進展成癌的病例的識別。

與早前的綜述比較，此次研究，納入的病人數量增加了4倍，並且是一個設計良好的多中心研究，將證據的總體確信度從非常低的程度提高到了中等程度。

結 論

目前並沒有可靠的證據支持NSAIDs在治療CIN的有效性。由於增加了本項新的較大規模的隨機試驗，根據GRADE證據等級的標準，我們將這次研究數據列為中等可信證據。

（李琳翻譯，鄧敏端審校）

譯後記

1998年和1999年，根據COX理論研製的兩個昔布類特異性COX－2抑製劑相繼誕生。第一個是塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆，另一個就是羅非昔布——默沙東公司的萬絡。

不過，2004年，一項為期3年的名為「萬絡（羅非昔布）預防腺瘤性息肉」的多中心、前瞻性、隨機雙盲臨床試驗提前結束。該項研究提示，在服用萬絡（羅非昔布）18個月以後的病人中，發生確定性心血管事件的相對危險增加了，這個結果迫使默沙東公司在全球召回萬絡（羅非昔布）。而西樂葆則一直使用至今。

直到今天，心血管事件依然是COX－2抑製劑的一個主要的副作用。

文獻引自：

Non-steroidal anti-inflammatory agents to induce regression and prevent the progression of cervical intraepithelial neoplasia.

Grabosch, SM;Shariff, OM;Helm, CW

Cochrane Database Syst Rev.2018V2N:CD004121

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