劉梅林教授：阿司匹林一級預防的相關問題

劉梅林 教授

北京大學第一醫院老年內科主任、教授、主任醫師、博士生導師

中國醫師協會心血管內科醫師分會常委、副會長

中國老年學和老年醫學學會心腦血管專業委員會副主任委員、總幹事

中華醫學會心血管病學分會常委、專家會員

北京醫學會心血管專業委員會副主任委員

阿司匹林廣泛用於心血管疾病的一級預防和二級預防。目前已有多項臨床試驗和大型薈萃分析顯示阿司匹林用於二級預防可有效降低心腦血管事件風險，而其在一級預防中的地位近年來受到質疑，其療效與安全性成為了目前倍受關注的問題。

一、阿司匹林一級預防的研究證據

研究表明，阿司匹林一級預防主要降低女性缺血性卒中的風險、降低男性心肌梗死風險，缺血性卒中的最低有效劑量為50mg/d，冠心病為75mg/d。2009年國際抗栓臨床試驗協作組（ATTC）對95 456例10年心血管疾病風險低危患者的匯總分析顯示儘管阿司匹林降低人群心肌梗死風險，但出血風險明顯增加。2012年一項薈萃分析納入了9項大型隨機試驗，結果顯示阿司匹林作為一級預防並沒有減少心腦血管病的死亡風險，提示阿司匹林一級預防可能不適用於所有人群，但某些特殊高危人群仍可獲益。美國女性健康研究（Women』s Health Study， WHS）入選27 939例健康女性，隨機服用阿司匹林100mg /隔日或安慰劑治療，結果顯示阿司匹林使卒中和TIA的風險分別降低了17%和22%，但嚴重胃腸道出血的風險增加約40%；後續亞組分析提示阿司匹林在年齡≥65歲女性群體中的獲益更顯著，其心血管事件、缺血性卒中的風險分別降低約26%和30%。2014年日本一級預防項目（The Japanese Primary Prevention Project，JPPP) 顯示，低劑量阿司匹林（100mg/d）減少老年人群非致命性心肌梗死以及一過性腦缺血（TIA）的發生率，但出血事件增加抵消了臨床獲益，未能減少主要終點事件。2008年JPAD研究顯示，對於無動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，隨訪4.4年，服用阿司匹林組與對照組相比，主要終點事件（心血管事件、腦卒中和外周動脈疾病）及出血事件（腦出血和嚴重消化道出血）均無統計學差異；2017年發表的JPAD2研究，中位隨訪10.3年，顯示小劑量阿司匹林不降低心血管事件風險，而消化道出血風險明顯增加。

二、阿司匹林一級預防的指南及專家共識推薦

近年來，國外指南對阿司匹林一級預防應用的推薦趨於保守，而我國阿司匹林中國專家共識更為積極。美國FDA基於研究數據分析，認為阿司匹林增加胃腸道出血、顱內出血風險，在一級預防中的獲益並不明確，不推薦將阿司匹林常規用於老年人群的一級預防。美國預防服務工作組（USPSTF）建議進行個體風險評估，綜合考慮患者個人主觀意願，對於獲益超過風險、心血管病高危、既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結腸癌）或家族史，個人願意堅持使用阿司匹林十年以上的患者服用低劑量阿司匹林。強調對於 70 歲以上老年人，缺乏阿司匹林用於心血管疾病及結直腸癌所帶來的獲益及風險的證據。2016年的歐洲心臟病學會（ESC）心血管病預防指南因阿司匹林增加出血風險，不推薦用於無心血管疾病的個體及糖尿病患者。 2016年的阿司匹林中國專家共識，推薦6類人群服用阿司匹林進行動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級預防。

三、阿司匹林一級預防應重視個體化選擇

目前，國人使用阿司匹林的劑量、獲益有待探索。儘管阿司匹林使用的專家共識推薦使用阿司匹林劑量75~100mg /d，但缺乏中國人群大規模臨床研究證據。我們經常見到服用小劑量阿司匹林出血的患者，提示應有個體化的治療選擇，對於有消化道出血病史及風險者應加強監測。

阿司匹林的不良反應與劑量、劑型相關。阿司匹林平片在胃內溶解，吸收快，達峰時間為30~40分鐘，對胃黏膜刺激較大。腸溶劑型在腸道內緩慢釋放，血葯濃度達峰時間約3~4小時，減少了對胃腸黏膜的損傷。腸溶緩釋劑型腸道內緩慢釋放、吸收，生物利用度提高，血葯濃度更穩定，對胃腸黏膜損傷較少，可能有助於降低胃腸道不良反應。

北京大學第一醫院老年內科研究顯示，高齡老年患者使用腸溶阿司匹林40mg/d可明顯抑制血小板聚集率，與腸溶阿司匹林100mg/d比較，消化道出血等不良反應明顯減少。近期，我們組織18家醫院進行的1000餘例老年患者服用阿司匹林的研究顯示，與阿司匹林腸溶片100mg/d比較，腸溶緩釋阿司匹林50mg/d在有效抑制血小板聚集率的同時不良反應減少；研究提示合理的阿司匹林劑量和劑型有助於減少阿司匹林的不良反應。推測腸溶緩釋阿司匹林耐酸的包衣使其避免在胃內酸性環境溶解，確保到達小腸鹼性環境後緩慢釋放吸收，可減少胃腸道不良反應。

四、老年人使用阿司匹林的注意事項

老年人臟器功能衰退，常合併多種疾病，阿司匹林相關的出血風險增加，尤應加強評估和監測。老年人如何合理應用阿司匹林，在減少心血管事件風險的同時，儘可能地降低出血等不良事件的風險，是非常值得關注的問題。應根據患者的血栓風險、心腦血管疾病的危險因素、合併症及合併用藥等綜合情況決定是否使用阿司匹林。建議慎重選擇阿司匹林的適用人群、劑量並監測出血的風險，應在獲益超過出血風險的前提下服用小劑量阿司匹林。對於需使用阿司匹林一級預防的老年患者，應進行出血風險評估，用藥前應篩查和根除幽門螺旋桿菌、識別容易發生消化道損傷的高危人群，包括年齡≥65歲、既往消化道潰瘍或出血病史、合用其他抗栓藥物/糖皮質激素等；對於消化道出血高風險患者建議聯合使用PPI類藥物或H2受體拮抗劑。在服用阿司匹林期間，應關注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應，及時調整用藥方案，以期在獲得良好的療效同時減少出血等不良事件的風險。

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