甲狀腺結節、甲亢，癌變性可能不容忽視！

作者丨江豚吹浪上海市第十人民醫院

來源丨醫學界內分泌頻道

既往觀點

一般來說，甲狀腺具有高功能性的熱結節通常為良性，惡性程度很低，而通常我們也認為甲狀腺功能亢進時伴發的普通結節是甲狀腺癌的機會同樣也不大，因此不常進行穿刺活檢病理學檢查。

體外細胞實驗證實，促甲狀腺激素（thyroid-stimulatinghormone, TSH）可以顯著刺激甲狀腺細胞的增殖和生長，繼而能夠促進甲狀腺癌的發生和發展；同時大量基於人群的橫斷面研究結果也認為高水平的TSH是預測甲狀腺結節是否惡變的重要標誌物[2]。而原發性甲狀腺功能亢進時，TSH水平由於負反饋機制顯著降低，甚至可以低於0.001mIU/L，因此學術界先前認為缺少了TSH的刺激作用，甲狀腺功能亢進會對甲狀腺癌具有一定的拮抗作用，故較少並發甲狀腺癌。

最新認識

目前越來越多的臨床研究發現，甲狀腺功能亢進可以與甲狀腺癌並存，並且發生率也不一定低；而最近發表在JCEM雜誌上來自丹麥的一項全國性、前瞻性的大型隊列研究[3]結果則顯示，甲狀腺功能亢進與甲狀腺癌的發病風險呈顯著正相關。

綜合既往文獻的研究結果發現[1]，甲狀腺功能亢進患者行甲狀腺切除後的結節中約3.1%為甲狀腺癌，患者絕大部分為女性（78%），平均年齡為47歲，結節平均大小為4.13*1.68 cm。

甲狀腺功能結果顯示，76.5%的患者T3升高，51.9%的患者T4升高，13%的患者為亞臨床甲狀腺功能亢進。

組織病理學診斷結果顯示，57.1%為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，其中18.2%為濾泡變異型PTC；濾泡狀甲狀腺癌(FTC)佔36.4%，Hurthle細胞癌佔7.8%。

因此，甲狀腺功能亢進時的甲狀腺癌惡性程度較低。與甲狀腺功能亢進時結節為良性的患者相比，結節為惡性的患者更年輕，且女性佔比更大。此外，甲狀腺功能亢進時結節為FTC和Hurthle細胞癌的發生率比甲狀腺功能正常時的結節更高。

來看個典型病例

患者是一位29歲的女教師，因「體檢發現左側甲狀腺結節」初診。

當地醫院內分泌科醫生檢查，患者無甲狀腺毒性癥狀。甲狀腺功能結果顯示，TSH在正常參考值範圍。

甲狀腺超聲結果顯示，左下葉結節最大徑線為2.4cm，等回聲。甲狀腺顯像結果顯示，左側甲狀腺存在一個功能亢進的熱結節。

1年後隨訪，甲狀腺超聲結果顯示，甲狀腺結節最大徑線為2.5 cm，大小無顯著變化。但患者開始出現震顫、焦慮、失眠和月經過多的臨床癥狀。

患者否認甲狀腺結節局部壓迫性癥狀、輻射暴露史及甲狀腺惡性腫瘤家族史。

體格檢查：

體重106kg，身高1.7m，BMI 36.7 kg/m2，血壓117/73 mmHg，心率79次/分。

甲狀腺檢查：甲狀腺無明顯腫大，左下葉可觸及一結節，大小約1.5cm、實性、質地較韌，可隨吞咽移動。頸部淋巴結無腫大。

患者有輕微手顫，肌力、腱反射等正常。

實驗室檢查：

甲狀腺功能及抗體結果（括弧內為正常參考範圍）：TSH 0.005 mcIU/mL↓ (0.4-4.5mcIU/mL)，FT4 1.1ng/dL (0.9-1.8ng/dL)，FT3 3.5pg/mL (2.3-4.2pg/mL)。

甲狀腺過氧化物酶抗體0.4 IU/mL (<9IU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體 < 20 IU/mL (<20 IU/mL) 和甲狀腺刺激免疫球蛋白 < 1.0 (<1.0)。

影像學檢查：

甲狀腺超聲結果顯示，甲狀腺體積略增大，甲狀腺左下葉結節，大小為2.6*2.7*2.6cm，實性為主，等回聲，內部血流較豐富(圖 A和B)。

說明：圖A、B：甲狀腺超聲所示結節特點及彩色多普勒所示結節內及邊緣的血流情況。C：甲狀腺顯像所示結節吸碘情況。D、E：免疫組化顯示，結節實性、邊界清晰、包膜完整，由纖維囊包繞。增殖異常的細胞主要為濾泡型，無乳頭狀特徵，局部有腫瘤浸潤入纖維囊內。

甲狀腺顯像結果顯示，左下葉存在一個高功能結節，甲狀腺24小時攝碘率為27%(圖 C)。

病理學及基因學檢查：

基於上述檢查結果，考慮採用甲狀腺側切除術治療。手術切除甲狀腺標本的病理組織學檢查結果顯示，病灶為單一結節、邊界清晰、包膜完整，大小為2.5*2.5*2.2cm，無淋巴結、血管浸潤或甲狀腺外轉移。局部有腫瘤突破纖維囊，以及淋巴細胞性甲狀腺炎的背景，考慮診斷為微侵襲性濾泡狀甲狀腺癌。

患者手術切除標本的BRAF和KRAS突變基因檢測均為陰性。

治療及隨訪：

因此，基於病理學診斷及基因學檢測的結果，手術選擇甲狀腺側切除術是足夠的，且不需要放射性碘清灶治療。在6個月的隨訪中，患者使用低劑量左旋甲狀腺素替代治療，無癌症複發的證據。

另外一項發表在Endocrine雜誌上來自土耳其的研究[4]分析了甲狀腺功能亢進時結節為惡性在超聲影像學上的危險因素，結果顯示，徑線縱橫比≥1和微鈣化是結節為惡性最顯著的表徵，相對於良性結節的比值比OR值分別為5.930 ( 95% CI : 1.531~22.971, P = 0.007 ) 和 5.172 ( 95% C I: 1.495~17.886, P = 0.007)。並且研究發現，Graves病與多結節性毒性甲狀腺腫合併甲狀腺癌兩組之間的結節特徵無顯著差異。

? 甲狀腺功能亢進伴髮結節良惡性的超聲徵象比較

（點擊可查看大圖）

通常甲狀腺實性結節可疑惡性最為有意義的超聲徵象，包括：

① 微小鈣化、砂礫樣鈣化；

② 縱橫比≥1；

③ 邊界、邊緣模糊或不規則，有微小分葉和毛刺等；

④ 形態不規則；

⑤ 低回聲或極低回聲；

⑥ 硬度大（高彈性值）。

可能的機制

對於甲狀腺功能亢進，如典型的Graves病增加甲狀腺癌發病風險可能的解釋為，Graves病時異常升高的致病因子甲狀腺刺激性抗體（TRAb）本身具有類TSH作用，可以促進甲狀腺細胞的增殖和生長，臨床研究發現TRAb也是Graves病患者繼發甲狀腺癌時侵襲性強弱的標誌物之一[5, 7]。

甲狀腺功能亢進也會引起性激素/性激素結合蛋白水平的變化，如雌二醇的升高會對甲狀腺癌的發生具有直接的促進作用[7]。如果甲狀腺功能亢進患者長期、大量服用抗甲狀腺藥物且不規律監測甲狀腺功能時，可能在一段時間內造成甲狀腺功能減退狀態，使得TSH水平明顯升高，也有刺激甲狀腺細胞惡變的可能。另外，體外細胞實驗研究的結果也顯示，過多的甲狀腺素本身其實也具有刺激甲狀腺癌細胞增殖的作用，並可以抑制癌細胞的凋亡過程，促進癌細胞的存活[8]。

總結

對於甲狀腺功能亢進患者伴髮結節時，即使是熱結節，也應留意隨訪，關注使用抗甲狀腺藥物後、患者的甲狀腺功能變化前後結節的動態變化，特別是在超聲檢查上存在可疑惡性的徵象時。

Reference（向上滑動可看全部參考文獻）

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[4] Berker D,Isik S, Ozuguz U, Tutuncu YA, Kucukler K, Akbaba G, Aydin Y, Guler S.Prevalence of incidental thyroid cancer and its ultrasonographic features in subcentimeterthyroid nodules of patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2011 Feb;39(1):13-20.

[5] Filetti S,Belfiore A, Amir SM, Daniels GH, Ippolito O, Vigneri R, Ingbar SH. The role ofthyroid-stimulating antibodies of Graves』 disease in differentiated thyroidcancer. N Engl J Med 1988; 318: 753-759.

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[7] Kumar A,Klinge CM, Goldstein RE. Estradiol-induced proliferation of papillary

and follicularthyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta. Int JOncol. 2010 May;36(5):1067-80.

[8] Lin HY,Tang HY, Shih A, et al. Thyroid hormone is a MAPK-dependent growth factor forthyroid cancer cells and is anti-apoptotic. Steroids. 2007;72(2):180–187.

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