腫瘤免疫治療的進展暨恆瑞經驗-張連山

張連山

江蘇恆瑞醫藥股份董事

高級副總經理兼全球研發總裁

國家重大新葯創製總體組審評專家；

2010年入選國家千人計劃創新人才；

從事多肽蛋白葯研究二十餘年；

於國際學術刊物上發表論文62篇，專利申請46項；

主要分享對腫瘤免疫治療的認識和恆瑞在這個領域做了哪些事情。

包括三方面：

-腫瘤免疫治療的發展歷程

-恆瑞腫瘤免疫藥物研發進展

-腫瘤免疫治療未來的發展趨勢

恆瑞在胃腸道腫瘤的領域研發花了很大精力，特別是胃癌。全球差不多40%的胃癌都在中國。

5年以後會有更多的免疫治療的產品在TOP10的名單裡面。

預計2022年全球銷售前20的藥物中，腫瘤免疫藥物將佔據5個。

腫瘤免疫治療的里程碑，從Coley開始。

1965年首次發現IL-2，這個是可能治癒胃癌的方法，但因為副作用太大，全世界只有兩個地方在用。

免疫治療是必需要考慮到療效和不良反應的。其不良反應跟ADCC效應息息相關。

將來會有很多免疫治療的藥物獲批。近期主要是一些免疫檢查點抑製劑。

腫瘤免疫治療的里程碑具體如下：

-1890s，W.Coley：用細菌進行腫瘤治療

-1900年，P.Ehrlich：發現體內的物質能夠抗腫瘤

-1957年，Burnet：腫瘤細胞的表面抗原可誘導機體的免疫反應

-1965年，IL-2首次發現

-1970年，Morton：瘤內注射BCG疫苗治療黑色素瘤

-1975年，Kōhler & Milstein：因單克隆抗體技術獲諾貝樂獎

-1986年，Muromonab-CD3：第一個單克隆抗體藥物獲FDA批准

-1986-2000年，干攏素和IL-2獲批用於腫瘤的治療

-1988年，人類CTLA-4基因克隆成功

-1991年，第一個腫瘤相關抗原從黑色素瘤患者上成功分離和克隆

-1997年，利妥昔單抗獲批FDA單用治療非霍奇金淋巴瘤

-2002-2007年，CTLA-4單抗I-III期臨床試驗

-2008年，Provenge第一個腫瘤疫苗治療前列腺癌獲FDA批准

-2010年-至今：一大批腫瘤免疫治療藥物獲批，包括：Yervoy、Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Bavencio

其實ICIs能讓患者有長的應答時間，但應答率都是20%左右，這跟腫瘤的逃逸有關。

首先來了解一下腫瘤的逃逸途徑：

-腫瘤主要通過三種表型逃避機體免疫反應對其清除：

---immune-desert tumour（免疫沙漠型）

---immune-excluded tumour（免疫豁免型）

---inflamed tumour（免疫炎症型）

-治療策略（或新葯開發策略）：

---免疫檢查點抑製劑解除T細胞剎車

---改善腫瘤免疫抑制性微環境

---對T細胞改造使其與腫瘤細胞直接接觸，不再受MHC的約束

---與化療、放療、溶瘤病毒、腫瘤疫苗等相結合，增加抗原特異性T細胞數量或增加抗原呈遞；或直接作用於共刺激信號。（把冷腫瘤變成熱腫瘤）

從藥物開發策略來看，我們可以先了解一下腫瘤免疫治療分類圖，來識別清楚哪些東西可以做，哪些東西不可以做。

腫瘤免疫的治療分為兩大類主動（Active）免疫和被動（Passive）免疫

免疫檢查點抑製劑屬於被動免疫。

Source, GlobalData 2016:

-2024年全球腫瘤免疫市場將突破340億美元

-免疫檢查點藥物佔主導腫瘤免疫葯市場

-溶瘤病毒與細胞治療緊隨其後

-免疫檢查點和溶瘤病毒藥物共佔80%以上的市場份額

2021年銷售預測（億美元）

Yervoy (Ipilimumab)/BMS---20.52億美元

Opdivo (Nivolumab)/BMS---106.40億美元

Keytruda (Pembrolizumab)/Merck---88.21億美元

Tecentriq（Atezolizumab)/Roche---41.25億美元

免疫檢查點是目前研髮指點，全球大葯企基本都有免疫檢查點單抗在研。

全球有PD-1有59個、PD-L1有40個在臨床或發現階段中，

-近100個PD抗體，33個CTLA-4

-大量「新興」的免疫哨卡抑製劑項目在研

-6個免疫哨卡抑製劑有近1000個臨床試驗

總的方向是，如何系統的把T細胞拯救起來抗腫瘤。

此為目前已發現免疫檢查點共刺激和共抑製圖譜。

全球PD-1/PD-L1市場風雲多變

-2016.08.05，Opdivo(Checkmate-026)一線治療PD-L1表達水平≧5% NSCLC的試驗失敗

-2016.10.18，III期OAK研究結果Atezolizumab VS 多西他賽的PFS 13.8月 VS 9.6月，羅氏Tecentriq獲批二線治療NSCLC，強勢加入O-K大戰。

-2016.10.24，Keytruda(Keynote-024)獲批一線治療PD-L1表達水平≧50%的NSCLC，成功華麗逆襲。

-2017.1.10，FDA接受Keytruda+培美曲塞+卡鉑一線治療NSCLC（不考慮PD-L1表達水平）的補充申請，並授予優先審批資格，進一步拉大與BMS在一線肺癌戰場的差距。

-2017.01.19，BMS放棄申請FDA加速審批Opdivo+Yervoy一線治療，讓投資人大受驚嚇，股價大跌11%。

-2017.1.19，BMS贏下PD-1專利戰，坐享Keytruda數十億美元銷售分成。

國內PD-1/PD-L1研發競爭激烈；

聯合開發、開拓海外市場、對外授權成為研發新趨勢

接下來談談恆瑞腫瘤免疫藥物研發進展

恆瑞腫瘤免疫發展歷程：自主創新與國際合作

-2012年，恆瑞生物製藥部門正式成立（研發：200+員工；生產：500L/1000L中試車間

-2015年9月，PD-1單抗Camrelizumab海外權益以7.95億美元許可給Incyte

-2015年，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司成立，預計總投資8.5億

-2015年，Camrelizumab獲批臨床，開始I期臨床研究

-2015年，恆瑞醫藥與愛因斯坦醫學院合作，推動癌症藥物研發

-2016年，引進日本Oncolys溶瘤病毒候選藥物OBP-301

-2017年，與MD Anderson達成為期3年的合作協議，推進癌症免疫療法

-2017年，Camrelizumab進入II/III期臨床，PD-L1單抗獲FDA臨床批件

恆瑞腫瘤免疫(IO)療法布局：

-多管齊下（mAb、bsAbs、細胞免疫療法、小分子、溶瘤病毒），開發FIC/BIC類具有巨大市場潛力的國際領先品種。

一、免疫檢查點：PD-1 mAb

-恆瑞自主研發的PD-1抗體（Camrelizumab）專利藥物，2016年2月獲CFDA臨床批件

-2015年9月，恆瑞以2500萬美元首付款加總額可達7.7億美元里程金，將具有自主知識產權的PD-1抗體Camrelizumab國外權益出售給美國Incyte公司。

這是中國企業第一次向美國市場轉讓創新生物葯新產品。

PD-1臨床適應症的開發：恆瑞不會涉及研發比較成熟的非小細胞肺癌領域。

因為已經有阿帕替尼，所以恆瑞的PD-1單抗不會像國外的單抗一樣做瘤種的研究。

涉及的領域有食管癌、肝癌、等。

二、雙特異性抗體：已有證實有一定的療效，重點是我們如何把腫瘤免疫做得更安全，這很重要

-Blincyto (Blinatumomab)：治療癌症新利器，II期臨床有43%患者治療後完全緩解

--2014年12月獲得FDA批准上市

--全球首個BiTE免疫療法

--作為一種連接物，連接CD19蛋白和CD3蛋白，引導T細胞破壞或殺死B細胞淋巴母細胞

--每一療程17.8萬美元，成為最昂貴的藥品之一

--2022年銷售將達到3.8億美金。

-恆瑞於2015年上半年開始雙特異性平台的建設，目前有>3個雙特異性抗體項目順利進行中。

三、CAR-T細胞療法：恆瑞於2015年正式啟動，並爭取早日取得科研成果

UCART：全球首例通用型CAR-T成功用於病人，成功治癒急性淋巴性白血病。恆瑞也致力於此，爭取早日有成果。

四、進軍溶瘤病毒研發領域：2016年5月Oncolys授權恆瑞OBP-301 食道癌/肝癌/黑色素瘤 Phase I/II研究。這將是一個非常有意義的領域

五：腫瘤免疫輔助藥物：IDO抑製劑——聯合PD-1或PD-L1單抗，將會給患者帶來非常長的生存時間。恆瑞也在布局中。

五：腫瘤免疫輔助藥物：IL-15 mAb ，也是一個新的方向。

第三部分：腫瘤免疫治療未來發展的趨勢

腫瘤免疫治療未來發展的趨勢

-聯合治療成為重點！

--腫瘤免疫聯合化療、疫苗、放療、其它靶向治療

--PD-1+IDO響應率效果更顯著

1、聯合治療是腫瘤治療的主流趨勢

2、減少聯合治療的副作用還需要做更多的研究

一、IO+IO聯用：恆瑞LAG3與PD-1單抗聯用，已在動物模型上看到非常好的效應。

作用機制：

-LAG-3屬於免疫檢查點，可以負向調換T細胞的功能

-LAG可以與APC上的MHC-II結合

-阻斷LAG-3通路可恢復T細胞功能

二、IO+靶向治療：PD-1+阿帕替尼——在動物實驗中顯示，聯用組藥效分別優於PD-1和阿帕替尼單用的3倍和2倍

三、IO+化療：奧沙利鉑（OXA)與IO聯用有協同增效。恆瑞與秦叔逵教授合作在肝癌研究的開展

-但機體受到免疫抑制，則聯用效果較差

四、IO+放療：放療可使冷腫瘤變熱腫瘤。恆瑞與於金明院士合作開展相關研究。

五、IO+溶瘤病毒：

聯合用藥旨在：

1、通過病毒的選擇性複製造成腫瘤細胞的死亡；

2、降低腫瘤細胞的免疫耐受，提高T細胞功能，從而達到更好的治療效果。

影響腫瘤免疫藥物療效的因素

為什麼患者響應ICIs產生異質性？

--Ipilimumab治療的患者響應率約為15%

--PD-1/PD-L1患者響應率很少超過40%，且有大量的部分應答

--某些腫瘤療效甚微，如 前列腺癌、胰腺癌

主要影響因素：

1、腫瘤微環境（如Treg cell，MDSCs及IDO活性，突變負荷，致瘤信號通路，PD-L1的表達，MHC-1表達下調

2、內分泌與代謝因素

3、環境因素

4、宿主相關因素如年齡，HLS分型，遺傳多態性等

更多新的研究成果如腸道微生物群的免疫調節功能

腸道微生物群影響腫瘤免疫藥物的療效：抗生素會削弱免疫檢查點抑製劑的療效——

--使用廣譜抗生素患者PFS減少4倍

腫瘤免疫療法面臨的挑戰：

1、耐葯

2、提高響應率

3、不良反應的管理

4、腫瘤表達類型

5、病人免疫狀態

6、價格昂貴，病人難以承受

追求無限，卓越無界！

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