肺癌靶向治療進展知多少

最新 04-28

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春雨瀟瀟，

小榴槤路遇一老僧，

正為近來如何做篇好的SCI而苦惱

遂快步向前，作揖問道

「高僧，高水平科研文章發表太難，

最近弟子在做肺癌相關課題

可否傳授弟子一點制勝的法寶。」

只見高僧嘴角微微一笑，

答道：

第一，銅匠能幹木匠的活。

第二，抱住明星分子的大腿。

足矣。

那2018年肺癌治療靶點的明星分子有什麼呢？

小榴槤為大家整理了八大靶點

ROS1

ROS1的重排或融合發生在1%-2%的非小細胞肺癌中，主要在不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者群中，FISH以及NGS基因檢測可以排查。針對ROS1的融合，目前獲批的用藥是克唑替尼，在一項I期擴展試驗中，克唑替尼（250mg次/天）治療ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR可達72%，50例患者中有33例達到部分緩解。療效持續中位時間為17.6個月，PFS為19.2個月。

除了克唑替尼外，色瑞替尼也是可以治療ROS1融合肺癌的另一藥物選擇。在一項II期臨床試驗中，色瑞替尼治療ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR達到62%，PFS為9.3個月，中位OS為24個月。

事實上，能夠抑制ALK的靶向葯似乎都能抑制ROS1，比如entrectinib、卡博替尼、勞拉替尼等都對ROS1融合的肺癌有效。且這些藥物也存在級別之分，二代的藥物卡博替尼和勞拉替尼可以處理一代藥物耐葯後的此類型患者。臨床在使用時可逐代考慮。

RET

RET重排在肺癌的發病率與ROS1一致，1%-2%，且與其他基因互斥。也主要在不吸煙或少吸煙的年輕肺腺癌患者身上出現。針對RET重排的肺癌患者，藥物較為稀少，卡博替尼是首要且唯一被推薦的，有效率在28%。

而在此次2018AACR大會上，報道新一代的RET融合抑製劑----BLU-667，在I期臨床試驗中，14例RET重排肺癌患者中，有效率為50%，疾病控制率為86%。患者耐受性良好，且對既往失敗的肺癌患者同樣有效。

NTRK

NTRK融合的發生率與上述兩種基因類似，且在廣泛實體腫瘤中都可出現，部分類型常發生於兒童患者。針對此靶點的藥物目前較多，但均未上市，其中一類藥物larotrectinib，數據不錯，可獲得80%的有效率。有望今年上市。

另外entrectinib也獲得了FDA對NTRK肺癌患者的突破性療法稱號，也值得期待。

BRAF

BRAF突變在肺癌的發生率為1%-4%，主要在吸煙患者中出現。但其中有治療措施的BRAF V600E的突變主要發生在不吸煙患者身上。針對BRAF V600E突變非肺癌患者，目前獲批的治療藥物是達拉菲尼聯合曲美替尼。在一項II期臨床試驗中，採用達拉菲尼（150mg，2次/天+曲美替尼 2mg）治療，有效率可以達到63%。

MET

MET14的突變是一類比較特異的亞型，可以在3%-4%的非鱗非小細胞肺癌中及20%-30%肺肉瘤樣癌中出現，特別是後一種，臨床上碰到肺肉瘤樣患者，應積極進行MET基因的突變檢測，也許會為患者帶來新的治療方向。該突變一般發生在老年患者及不吸煙的患者中，針對MET 14突變，克唑替尼是可推薦藥物。在一項多中心擴展試驗中，採用克唑替尼（250mg，2次/天）的治療，有效率ORR可達到40%。

HER2

HER2突變在2%的肺癌中出現，以外顯子20的插入突變(A775_G776insYVMA)最常見。主要發生在不吸煙的年輕患者中。針對HER2突變，目前推薦使用T-DM1用藥。T-DM1是一類HER2單抗及化療藥物偶聯ADC藥物，最先應用於HER2+的乳腺癌中。在一項治療HER2突變的非小細胞肺癌試驗中，T-DM1可產生33%的有效率，PFS為4個月。

EGFR

EGFR是肺癌中最常見的致病驅動基因，在40%的肺腺癌中出現，在部分不吸煙的鱗癌患者中也有一定的發病率。針對EGFR突變藥物較多，且形成了龐大的藥物體系。今年以來也有三個意義重大的治療進展：

?奧希替尼AZD9291：針對T790M突變的三代藥物奧希替尼（AZD9291）正式進階EGFR一線用藥，獲得FDA批准。基於的是III期臨床試驗FLAURA研究，在此研究中，採用9291治療初治的EGFR突變的晚期NSCLC患者，可獲得ORR為80%的有效率，且PFS達到歷史新高，18.9個月。將EGFR靶向治療的療效提高到新的高度。

?EXON20突變新葯Poziotinib：另一項重要的進展來自於一種特殊的EGFR突變，20外顯子突變，該突變對於目前TKI類藥物原發耐葯，一直在臨床治療中較為棘手。在2017WCLC中報道了一類新葯波齊替尼Poziotinib。在一項II期研究中，採用波齊替尼（16mg，每天一次）治療20外顯子突變的肺癌患者，有效率達到73%，其中1名腦轉移及1名腦膜轉移患者腦部病灶也出現緩解。

?肺癌腦轉移新葯AZD3759：AZD3759是一種腦透性較強的TKI藥物，在BLOOM研究中，對於初治的腦轉移患者，顱內ORR可達到83%。對於EGFR-TKI和化療經治的腦轉移患者，顱內ORR只有28%。由於對T790M突變無效，因此對於既往TKI耐葯的腦轉移患者需要採用3759聯用其他藥物的聯合手段。

ALK

ALK是繼EGFR之後第二大肺癌驅動基因，在NSCLC檢出率為5%-10%。ALK研究由來已久，針對ALK融合和繼發耐葯突變研發了三代TKI抑製劑。目前進展也頗多。

1.艾樂替尼一線進階：與9291一樣，艾樂替尼既往也用在克唑替尼耐葯後使用，稱為二代藥物，但其在初治ALK一線的試驗ALEX研究結果也非常漂亮，與克唑替尼相比，PFS分別為25.7:10.4個月。也因此獲批用於ALK初治一線用藥。長達2年的無進展生存史上之最！

2.三代勞拉替尼後補強勁：在近期AACR大會中，報道了勞拉替尼II期臨床數據。在研究中，對於克唑替尼耐葯的繼發二次突變的肺癌患者，勞拉替尼的ORR為64.4%。即使沒有檢測出二次突變的患者，Lorlatinib依然有效，ORR72.1%。而對於使用過2種以上ALK抑製劑的患者，無ALK突變ORR 26.4%，有ALK突變ORR61.2%。對於其他TKI藥物都無效的G1202R/del也產生了 57.9%高有效率，後補勢頭強勁。