微生物與癌症治療

儘管在理解腫瘤發生的分子機制和癌症的手術、放化療多模式治療方面取得了很大進展，但癌症仍然頑固難治。通過細菌、個體代謝、免疫反應和已知抗腫瘤藥物間的相互作用如何調控癌症，是癌症治療領域的一個新興前沿。 細菌與治療的整合形成了「藥物微生物學」的精髓，微生物生物活性和與宿主的直接相互作用成為影響藥物毒性和效力的重要因素。

圖1：微生物對藥物毒性和效力的影響

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免疫治療和微生物之間的相互作用

將T淋巴細胞靶向於共抑制或共刺激受體 - 配體系統，例如程序性死亡1（PD-1）編程的死亡配體1（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4），已經成為徵募宿主免疫系統對抗腫瘤細胞的治療手段。隨著認識到細菌和宿主免疫應答之間的相互作用，微生物對免疫治療的影響也受到了科學界的關注。

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微生物和免疫藥物的毒性

抑制性抗體伊匹單抗，在治療轉移性黑色素瘤方面非常有效，但其對Treg細胞功能的抑制作用引起許多不良反應，比如腸道炎症。研究發現脆弱擬桿菌和洋蔥伯克霍爾桿菌能改善抗生素治療小鼠中CTLA阻斷誘導的結腸炎症，這與對伊匹單抗源性的結腸炎抵抗的患者體內擬桿菌門菌高丰度的發現是一致的。

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微生物和免疫藥物的效力

研究表明，細菌可以增強免疫系統檢查點抑製劑的功效。在無菌或者給予廣譜抗生素條件下，伊匹單抗（抗CTLA-4）治療抑制MCA205肉瘤，MC38結腸癌和Ret黑素瘤的效果相對減弱。另外，攝入特異性菌株（多形擬桿菌，脆弱擬桿菌和洋蔥伯克霍爾德氏菌）會刺激CTLA-4誘導的抗腫瘤免疫應答，增加治療效果。轉移性黑色素瘤的人體實驗和相關動物實驗支持了伊匹單抗治療使免疫原性擬桿菌屬細菌丰度增加，擬桿菌屬菌增加又促進藥物效力的假說。脆弱擬桿菌對樹突狀細胞的免疫刺激作用與之前脆弱擬桿菌免疫抑制作用的發現相矛盾，說明了宿主免疫系統與細菌相互作用的複雜性，免疫刺激或免疫抑製取決於細胞信號加工的複雜組合。

另一種免疫檢測點阻斷劑PD-L1的功效也依賴於細菌。小鼠的全基因轉錄譜和功能體外實驗證明了短雙歧桿菌和長雙歧桿菌有利於PD-L1介導阻斷皮下B16.SIY黑素瘤生長的抗腫瘤效應。雙歧桿菌增強了樹突狀細胞的抗原呈遞功能，導致CD8 + T細胞的抗腫瘤活性增強。值得注意的是，即使在沒有PD-L1治療的情況下，有雙歧桿菌和長雙歧桿菌定植的小鼠的黑素瘤生長受損，表明其直接參与了免疫抗腫瘤反應。

腸道菌群還能調節複合的抗IL10受體（抗IL10R）-抗體-CPG-ODN免疫治療的抗腫瘤效果。類似於CTLA-4和PD-L1的皮下腫瘤模型研究證實了菌群缺乏對治療效果的削弱，這種效應與宿主腫瘤壞死因子-α（TNFα）的產生和細胞毒性CD8 + T細胞的活化相關。將Alistipes shahii植入抗生素治療小鼠，會導致抗IL10受體-抗體-CPG-ODN暴露後腫瘤相關骨髓細胞產生更多的TNF。

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化療與微生物之間的相互作用

化療藥物基本上誘導針對於快速分裂細胞的細胞毒作用， 其既可以針對癌細胞，但也可以針對骨髓和胃腸道（GI）等部位的特定正常細胞，通常導致免疫抑制和嚴重腹瀉等不良反應。這限制了藥物的使用劑量，降低了抗癌治療的功效 。

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微生物和化療的毒性

喜樹鹼-11（CPT-11）主要用於結直腸癌患者，其活性代謝物SN-38在肝臟中轉化為無活性的衍生物SN-38G，這種衍生物通過膽管排泄到胃腸道中，在此，細菌的β-葡萄糖醛酸酶將其重新活化成細胞毒性的SN-38形式，從而引起腸上皮細胞的損傷並導致嚴重的腹瀉。研究在小鼠中發現的大腸桿菌來源的β-葡糖醛酸糖苷酶抑製劑，可以緩解CPT-11誘導的消化道毒性。而這並沒有改變伊立替康的葯代動力學，表明藥物毒性和效力可以通過靶向細菌的酶來解藕聯。

與CPT-11類似，甲氨喋呤（MTX）也會引起胃腸道損傷。研究發現，抗生素介導的微生物消耗會增加小鼠中甲氨蝶呤誘導的粘膜損傷，這與TLR2信號傳導有關。

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微生物和化療的效力

環磷醯胺（CTX）會破壞小腸屏障功能，使腸細菌，特別是革蘭氏陽性和對萬古黴素敏感的約氏乳桿菌，鼠乳桿菌和希氏腸球菌易位至腸系膜淋巴結和脾臟。而細菌和免疫細胞之間的腸外相互作用對於誘導脾臟中表達干擾素-γ的致病性T輔助細胞17（pTH17）細胞至關重要，決定著藥物治療效果。 皮下腫瘤生長模型（P815肥大細胞瘤和MCA205肉瘤）中CTX的抗腫瘤作用在無菌、抗生素治療或萬古黴素（針對革蘭氏陽性細菌）處理的小鼠中減弱，而攝入大腸桿菌和希氏腸球菌可以恢復抗生素治療小鼠脾臟中的致病性TH17細胞反應。

奧沙利鉑和順鉑都是廣泛用於癌症治療的烷化劑。如CTX所觀察到的，使用廣譜抗生素導致的菌群消耗降低了這些藥物在皮下腫瘤生長模型（EL4淋巴瘤和MC38結腸癌）中的抗腫瘤功效，與骨髓細胞產生的活性氧相關。

微生物群擁有大量具有驚人代謝潛能的基因，不僅參與產能，而且能代謝許多外源物。 例如，在30種化療藥物與非致病性大腸桿菌Nissle 1917或李斯特氏菌血清型6B SLCC533410的預培養中，其中10種（例如吉西他濱，克拉屈濱，柔紅霉素）顯示出對Lewis肺癌細胞株的細胞毒性的減少，而6種化合物效力增加（例如，磷酸氟達拉濱，CB1954）。 細菌熱滅活消除了對藥物影響的差別，表明與這種現象有關的是酶活性而不是結構成分。 這些發現表明細菌可能直接代謝化療藥物並改變其療效。

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通過微生物治療來調控癌症

微生物可以被用於癌症預防，檢測、治療和藥物傳遞。通過菌群置換、益生菌和/或飲食來控制菌群可以促進使炎症和致癌活性最小化的菌群的生成，從而降低癌症風險。對細菌和宿主免疫反應的相互作用進一步了解證明，可以通過監測和管理微生物來調控患者對藥物的代謝或與給定的抗癌藥物「配合」以增強藥效的同時降低毒性，從而個性化定製治療方案。細菌還可以作為特異性治療的傳遞者參與抗癌過程。細菌如沙門氏菌，大腸桿菌，梭菌和李斯特菌能在腫瘤組織中滲透和遷移，表明可以人工「武裝化」這些細菌將一系列化合物遞送入腫瘤組織，包括毒素和宿主信號分子（例如TRAIL（TNF-相關的凋亡誘導配體），Fas，細胞因子）、選擇性激活腫瘤組織中前葯的酶等。

總而言之，腸道微生物有在制定癌症精準治療策略方面發揮重要作用的巨大潛能，但是將這一生態系統用於治療非常具有挑戰性。在這之前，需要更多基礎和臨床研究，使我們能夠更好地了解宿主 - 環境相互作用的複雜性。

文章來源：腸道科學

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