2018AACR之腫瘤免疫研究的新興靶點及腫瘤和免疫互作的未解之謎

4 月的芝加哥天氣還很冷，但這阻擋不了人們對盛會的熱情。2018 AACR 年會如期而至。兩萬多名參會人員讓整個 McCormick 中心沸騰起來。這場學術盛宴，每一個報告都值得期待。那麼讓我們通過若干報道來一窺這次盛會吧。

根據本次會議整理的三篇內容如下：

（一）腫瘤免疫研究的新興靶點及腫瘤和免疫互作的未解之謎，即本文；

（二）中外葯企彙報最新臨床研究進展見聞，見本次微信發文第二篇；

（三）為什麼液體活檢成為腫瘤分子診斷的寵兒？見本次微信發文第三篇。

今年會議的主題是Driving Innovative Cancer Science to Patient Care，頗有意味。這屆會議更關注如何從已有的科學發現裡面找到更好的治療方法，更關注現有的疾病及治療後的反饋，更關注如何讓患者更受益。腫瘤免疫毫無疑問是主流，提高臨床轉化則是新的主旋律。

腫瘤免疫研究的新興靶點

大會的第二個開幕報告就是關於腫瘤免疫的。報告來自美國的 Padmanee Sharma，這位教授和其丈夫 James Allison 在腫瘤免疫尤其是 CTLA-4 相關的研究上有很多重要的發現。隨著腫瘤免疫治療（尤其是監控點阻斷療法）的異軍突起，相關的研究迅速跟進。在發現單一療法效果有局限後，聯合療法緊隨其後。臨床前的研究也發現，組合療法取得了更好的效果。但基於前期的發現，人們不禁會問:

? 對於腫瘤免疫治療，為什麼一些病人有響應而另外一些病人沒有？

? 我們是否能找到預測反應的 biomarker？

? 有相應的 biomarker 可以用於選擇患者進行單一療法或是組合療法嗎？

? 我們是否能增加對療法有響應的患者數量？

? 還有其它通路可以被靶向以提高臨床治療的效果嗎？

回答這些問題都需要更深入的基礎研究來更透徹地理解癌症的發生、腫瘤微環境、個體差異、腫瘤異質性、免疫背景等一系列的問題。臨床前研究中，當設定假說並檢測時，由於採用的是動物模型（如小鼠，是近交系，其疾病是同質性的），這與真正的人類病患是有顯著差別的（人類更具有多樣性；疾病是異質性的）。因此臨床上見到的治療效果不盡如人意，很可能是沒有充分認識到疾病異常複雜的本質。因此，Padmanee 教授提出了逆向轉化的理念：也就是臨床試驗和實驗室再檢測互動起來，以進行更貼近實驗需求的轉化的免疫治療。開展臨床試驗時，患者的樣本（如血液和腫瘤切片）能被詳盡地分析（如腫瘤的免疫浸潤等）。接下來教授分享了其研究的最新發現。

除了 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 以外（CST 相關文章：撥開迷霧，精準出擊 —— PD-L1 多重免疫組化試劑盒），還有哪些靶標值得注意？其主要從三個方面來報告最新發現：

1

T 細胞的共激活的信號分子 ICOS 和 CD40

ICOS（CST相關文章：CST最新發布腫瘤免疫和免疫代謝研究的4個新單克隆抗體）是新發現的一種共刺激分子，誘導表達於活化後的 T 細胞上。ICOS 提供的共刺激信號能促進 T 細胞增殖，調節 T 細胞的分化，維持活化後 T 細胞（包括記憶性 T 細胞）的效應和功能，參與 T/B 細胞協同，影響 Ig 類型轉換。ICOS 的配體 ICOSL 和 B7-1/B7-2 具有較高同源性，被歸為 B7 家族（CST 相關文章：PD-L1 之外，B7 家族熱門免疫共調節因子大盤點），主要表達在 B 細胞上，在 DC 和 Mφ 上也有表達。但 ICOSL 不僅僅表達在造血細胞上，當受到炎症刺激時也表達於其他一些組織細胞上，這點和 B7-1/B7-2 不同。

CD40 是一種在免疫系統的 B 細胞和抗原呈遞細胞表面以及許多非造血細胞類型和癌細胞中均表達的 I 型跨膜蛋白。CD40 與它的配體 CD40L/TNFSF5 相互作用。在結合 CD40L 時，CD40 通過 TNF 受體相關因子和 MAP 激酶信號轉導通路發送信號，從而導致各種免疫和炎症反應，包括樹突細胞激活和交叉呈遞、T 細胞依賴性免疫球蛋白類別轉換、記憶 B 細胞發育和生髮中心形成。研究發現，刺激該靶標信號通路會提高腫瘤免疫治療的效果。目前眾多公司研發了靶向 ICOS 的藥物，相應的臨床試驗結果在隨後一段時間會陸續公布。

2

VISTA 和 CD47

既然在特定腫瘤如前列腺癌中，免疫檢查點療法的效果不盡如人意，那麼有哪些免疫靶標可能再起作用呢？VISTA 和 CD47 引起了注意。VISTA 是一種負調節檢查點調控蛋白，可調節 T 細胞激活和免疫應答。VISTA 包含一個 Ig 樣 V 型結構域、一個跨膜結構域和一個胞內結構域，與 B7 和 CD28 家族成員具有序列相似性，Padmanee教授研究發現在對免疫療法不響應的前列腺患者中，巨噬細胞中有較高的VISTA表達，抑制T細胞響應。而腫瘤細胞的CD47可以和巨噬細胞表達的SIRPα結合，來阻止對於癌細胞的吞噬作用。那麼靶向這個蛋白就能提高巨噬細胞對腫瘤的清除。目前相應的臨床試驗結果也會陸續公布。

3

溶瘤病毒和表觀靶標

Padmanee教授還研究發現溶瘤病毒和抑制EZH2都能提高免疫療法的的效果。

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