《自然》：抗衰老新希望！這種酶掌握不老秘訣，科學家首次看清它的真面目

人們對端粒功能的認識源自上世紀70年代。1973年，前蘇聯科學家Alexei Olovnikov提出端粒假說。細胞每經過一次分裂，染色體兩端的端粒就會縮短。他據此推測，當染色體縮短到一定限度後，細胞將失去分裂能力。這是人類首次將端粒與衰老聯繫起來，也掀起了與端粒相關研究的浪潮。

到了1984年，加州大學伯克利分校的Carol Greider和Elizabeth Blackburn在單細胞生物四膜蟲中首次發現，一種酶可以合成染色體末端的DNA、彌補細胞分裂對端粒的損耗，這種酶也被命名為端粒酶。

在生物體內，端粒酶的活性受到嚴格的調控。隨後的研究發現，在人類和其他多細胞生物中，端粒酶主要在胚胎期和需要分裂增殖的細胞中表達，而在分化成熟的成體細胞中，端粒酶的活性已經喪失。因此，很多科學家認為，端粒酶的缺失是衰老的主要原因。

Greider和Blackburn的革命性的發現不僅讓兩位科學家在25年後獲得諾貝爾獎，還讓科學界及民眾看到了延長壽命的曙光：如果我們能讓端粒酶始終處於激活的狀態，細胞就有可能實現無限複製。

然而，直至今日，對端粒酶的研究也沒能給我們帶來抗衰老藥物，一個重要的原因就是我們對這種酶的了解還十分有限。今天，一篇發表於《自然》雜誌的論文帶來新的希望。同樣來自加州大學伯克利分校的研究團隊運用冷凍電鏡技術，首次揭示人體中端粒酶的3D分子結構，端粒酶結構的破解將為靶向性藥物的研發提供可能。

冷凍電鏡下的高解析度圖像

加州大學伯克利分校的分子及細胞生物學教授Kathleen Collins已經在這一領域摸索了26年，她激動地表示：「這項研究持續了很長時間，在不懈的堅持努力下終於實現。」Collins和她的同事Eva Nogales共同領導了這項研究。

Kathleen Collins（左）和Eva Nogales（右）

在過去30多年間，我們對端粒酶結構的認識十分有限，只知道它是由一個RNA骨架和6種不同的蛋白組成，但對於修飾RNA骨架的蛋白有多少個、端粒酶是獨立執行任務還是連結成對的，此前我們一概不知。這讓科學家很難「對症下藥」，找到激活端粒酶的手段。

端粒酶研究的一大困難在於得到純凈的端粒酶分子。論文第一作者，加州大學伯克利分校的博士後Nguyen分離並純化得到了純度遠超此前的端粒酶分子。此後，運用最先進的冷凍電鏡技術，他們首次得到了活性端粒酶的清晰3D結構。作為去年諾貝爾化學獎表彰的技術，冷凍電鏡可以幫助科學家得到無法結晶、無法使用X射線的複合物的結構。

端粒酶的3D結構

在這項研究中，他們將人類端粒酶圖像的解析度提升了4倍，從此前的30埃發展到7~8埃（1埃=10-10米）。在高解析度圖像中，研究人員終於發現端粒酶的真正結構。Nguyen回顧起當時的情景：「當我第一次觀察到端粒酶包含11個蛋白亞基時，我激動地喊道：『哇，這就是它們組裝在一起的方式！』。」

現在，研究團隊正朝著將解析度提升至3~4埃的目標努力，這一目標相當於碳原子直徑的兩倍，將為相關藥物的設計提供足夠的理論支撐。

端粒酶結構揭開罕見怪病機制

Nguyen說，他們新發現的結構仍然缺失精細的細節，但結合我們對人體端粒酶基因測序的數據，這一發現足以讓科學家開始尋找抗衰老藥物的潛在靶點。

儘管長壽葯的研發還需大量研究，但這一發現已經為一類罕見病的研究帶來重大突破。1999年，Collins發現了首例由端粒酶突變導致的人類疾病：角化不良蛋白的突變引發一種名為先天性角化不良的罕見疾病，患者出現貧血症及其他皮膚和腸道問題，並可能死於骨髓再生障礙。但是，對於端粒酶蛋白的突變是如何導致疾病的，人們始終沒有答案。

Collins等人根據最新研究發現，正常情況下，兩個角化不良蛋白附著在RNA骨架上，它們不僅需要向外延伸、與其他蛋白連接，還需要彼此接觸。而導致疾病的突變阻止蛋白間的連接，從而削弱了RNA骨架的生存能力。一些先天性角化不良患兒的端粒酶含量只有正常人的25%，其壽命往往只有不到20歲。而端粒酶含量為正常人一半的患者，通常在中年時期遭遇健康危機。

Collins對這項發現感到十分興奮。「當我決定研究這個分子時，我沒想到它會是如此複雜，」Collins回憶起她開始從事這項研究時的情形，「1991年博士畢業時，我對端粒酶的工作機制產生了興趣。那時，我在尋找一種簡單的聚合酶系統，當我看到端粒酶時，我在想，天吶，沒有比它還要簡單的了。現在看來，當時我簡直太天真了。」破解了「最簡單的」端粒酶結構後，Collins還將向著更多複雜的酶發起挑戰。

原始論文：

Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme

參考鏈接：

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180425131846.htm

來源：UC Berkeley、Nature

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