基因突變在出生前就能得到治療

看到孩子的第一眼，Sarah Yaroch 女士就覺得不妙。她的父親和侄子都患有某種疾病，現在她在自己剛出生的兒子 Andrew 身上也看到了蛛絲馬跡：Andrew 沒有眉毛，沒有頭髮，皮膚看起來蒼白。基因突變使他在子宮裡發育時缺少特定的蛋白質，導致身體不能發育出正常的汗腺、牙齒和其他器官。 QQ 截圖 20180428083247

圖片來源：123RF

兩周後，醫生們將一種實驗性的蛋白質注入 Andrew 細小的靜脈里。希望在分娩後輸入這種分子可以補償懷孕期間失去的東西。

兩年後，在 2016 年，這項臨床試驗突然停止了——數據顯示這種療法沒有起作用。隨後研究這種分子的兩家公司都停止了業務，像 Andrew 這樣的新生患兒家庭對這種疾病無計可施。

但現在，研究人員突然傳出好消息，宣布已經找到使這種蛋白分子起作用的方法。答案很簡單: 在懷孕期間把藥物注射到羊水中。

近日，《新英格蘭醫學雜誌》發表的一篇論文顯示，這種蛋白針對 3 個孩子的小範圍治療獲得了充滿希望的結果，不僅使其他攜帶這種基因突變的孩子重燃希望，還打開了在子宮內用藥治療遺傳性疾病的可能性。

擱淺

這種罕見的疾病被稱為 x - 內分泌性下垂皮膚髮育不良，簡稱 XLHED，全世界每 17000 人中就有 1 人受到影響。最嚴重的患者會沒有汗腺，隨時可能因為無法排熱而產生生命危險。

2008 年，波士頓 Third Rock Ventures 的遺傳學家 Philip Reilly 博士偶然發現了一篇引人注目的論文，研究人員給新生小狗注射一種名為 ED1200 蛋白質，糾正了由基因突變引起的問題。但是，發明這種蛋白質的歐洲研究人員在研究中遇到困難，項目被擱置。於是，這家來自美國的生物技術公司投資支持繼續將其轉化到患者身上進行研究，這就是 Edimer 醫藥公司的雛形。

2016 年，Edimer 宣布針對 XLHED 新生兒的臨床試驗沒有達到預期。在試驗中，患兒出生後不久接受 ED1200 蛋白質治療，結果顯示癥狀得到適度改善。然而，沒有看到汗腺功能、牙齒和其他早期標誌物的顯著變化。試驗因失敗而終止。

轉機

2015 年 12 月，德國兒科學 Holm Schneider 教授接到 Corinna 女士的電話，她有一個患有 XLHED 的兒子，當時她又懷孕 14 周了。她懷疑胎兒也會受到疾病影響，特地向 Schneider 教授尋求幫助。

德國的 Schneider 教授是該臨床試驗的初期主要研究人員之一，當時正在測試這種藥物在新生兒上的試驗，結果並不樂觀——服用了這種藥物的嬰兒仍不會出汗。他認為失敗的原因是出生後給葯已經太遲，因而不能影響汗腺和其他關鍵標誌物的發育。如果在子宮內注射，也許會有更好的結果。

Schneider 教授希望儘快開展臨床試驗，但他知道監管機構和倫理委員會很難通過在胎兒和新生兒身上進行人體研究的方案。當蛋白質被注入到懷孕小鼠的血液和羊水中時，基因異常得到了糾正。但是，立刻在人類身上重複同樣的實驗是不可能的。所以，他和團隊首先在攜帶這種基因突變的成年人身上證實了藥物的安全性。

接下來到了艱難的部分。畢竟老鼠和狗在子宮中的發育情況與人類差別很大。在國家皮膚異常障礙基金會（National Foundation for Ectodermal Dysplasias）等患者群體的幫助下，他們開始尋找攜帶這種基因突變的孕婦，了解她們是否願意讓孩子在出生後立即接受治療。

接到電話之後，Schneider 教授只能承諾 Corinna 女士到懷孕的第 22 周，就可以通過超聲波診斷嬰兒是否有 XLHED。很不幸，結果是陽性的。

幾個星期之後，他們共同做出了一個決定：將上次臨床試驗結束後剩下的藥物注射到 Corinna 懷孕的腹部。在懷孕的第 26 周，醫生抽了一點羊水，並注射了一些藥物。間隔幾個星期後，又給了一次葯，然後 Linus 和 Maarten 通過剖宮產提前出生了，是對雙胞胎！

奇蹟

在剛出生的雙胞胎的額頭和鼻子上，明顯能看到汗水。通過顯微鏡檢查，他們腳底的汗腺數量正常！不像他們生病的哥哥 Joshua。

如果說這些測試都只是針對某些身體部位，不能說明全部問題。出生的那個夏天，當父母親看到這對雙胞胎男孩的汗水浸濕了汽車座椅，他們才對這種治療的效果感到非常興奮！他們拍了一張照片寄給了 Schneider 教授。Corinna 女士回憶說：「全力拯救出汗能力——真是太棒了，簡直難以置信。」

另一個 XLHED 兒童的家庭聽說了這個實驗，也向 Schneider 教授詢問能否接受同樣的治療。教授同意了，儘管他實驗室的冰箱里只剩下一劑量的藥物。那個嬰兒出生後，他的汗腺有 9 個，比正常人少一些，但比他 2 歲的哥哥（只有 2 個）好一些。

未來

當初，在 Edimer 進行這種蛋白治療新生兒的試驗失敗之後，投資者曾認為該藥物值得繼續研發。正是 Schneider 教授和團隊的堅持不放棄，繼續研究，才有了後來針對 2 個孕婦的治療，最終改變了 3 個孩子的命運。Edimer 的 CEO Kirby 博士對這 3 個在出生前進行藥物治療而獲得成功的病例感到十分激動。

現在，研究人員正計劃在一個非營利基金會的幫助下進行更大規模的臨床試驗，這個基金會將接管藥物的開發。這可能涉及一些新的難題，比如臨床倫理問題——誰是患者？一名從基因學家轉做投資的專家說：「你要找到那些沒有懷孕的攜帶突變的孕婦，開發一種藥物治療那些還沒有被懷上的患者。這真的很不一樣。"

對於那些在孩子出生後才參加臨床試驗的父母來說，這項新研究結果也讓他們感到欣慰。Yaroch 女士說：「這種藥物對我的孩子不起作用，我並沒有感到難過。相反，我很感激科學家仍在研究這個問題，因為如果試驗就此終止，我的孫子們還可能患病，而且永遠沒有治癒方法。」

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